vuzbiochemiИзвестия вузов. Прикладная химия и биотехнологияProceedings of Universities. Applied Chemistry and Biotechnology2227-29252500-1558ИРНИТУ10.21285/2227-2925-2023-13-4-476-482BXPEARvuzbiochemi-1117Research ArticleХИМИЧЕСКИЕ НАУКИCHEMICAL SCIENCESСинтез и антиноцицептивная активность 2,2’-(1,4-фенилен)бис[3-арил-2-азаспиро[3.5]нонан-1-онов]Synthesis and antinociceptive activity of 2,2’-(1,4-phenylene)bis[3-aryl-2-azaspiro[3.5]nonan-1-ones]https://orcid.org/0000-0002-2326-3976МахмудовР. Р.MakhmudovR. R.

Махмудов Рамиз Рагибович, к.фарм.н., доцент, доцент, заведующий научноисследовательской лабораторией; старший научный сотрудник, Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения

614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15

614045, г. Пермь, ул. Монастырская, 82

 

Ramiz R. Makhmudov, Cand. Sci. (Pharmacology), Associate Professor, Associate Professor, Head of the Research Laboratory; Senior Researcher

15, Bukirev St., Perm, 614990

82 Monastyrskaya St., Perm, 614045

bav@psu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0871-9154НикифороваЕ. А.NikiforovaE. A.

Никифорова Елена Александровна, к.х.н., доцент

614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15

Elena A. Nikiforova, Cand. Sci. (Chemistry), Associate Professor

15, Bukirev St., Perm, 614990

vikro@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6060-7678ЗверевД. П.ZverevD. P.

Зверев Дмитрий Павлович, аспирант

614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15

Dmitriy P. Zverev, Postgraduate Student

15, Bukirev St., Perm, 614990

mitia.zwerev@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3979-9019БалюкинаЛ. А.BalyukinaL. A.

Балюкина Людмила Анатольевна, старший преподаватель

614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15

Lyudmila А. Balyukina, Senior Lecturer

15, Bukirev St., Perm, 614990

balyukina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2504-765XСкачковА. П.SkachkovA. Р.

Скачков Андрей Павлович, старший преподаватель

614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15

Andrey Р. Skachkov, Senior Lecturer

15, Bukirev St., Perm, 614990

skachkov@psu.ruПермский государственный национальный исследовательский университет; Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населенияРоссияPerm State National Research University; Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management TechnologiesRussian FederationПермский государственный национальный исследовательский университетРоссияPerm State National Research UniversityRussian Federation202326122023134476482Copyright © Махмудов Р.Р., Никифорова Е.А., Зверев Д.П., Балюкина Л.А., Скачков А.П., 20232023Махмудов Р.Р., Никифорова Е.А., Зверев Д.П., Балюкина Л.А., Скачков А.П.Makhmudov R.R., Nikiforova E.A., Zverev D.P., Balyukina L.A., Skachkov A.Р.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vuzbiochemi.elpub.ru/jour/article/view/1117

Азетидин-2-оны, или β-лактамы, обладают разнообразной биологической активностью и на протяжении многих лет привлекают внимание ученых в качестве потенциальной основы для новых лекарственных препаратов. Спиро-β-лактамы также проявляют биологическую активность, в связи с чем представляет интерес синтез и изучение свойств новых соединений этого класса. Целью работы являлось изучение антиноцицептивной активности ряда синтезированных бис(спиролактамов), а именно 2,2’-(1,4-фенилен)бис[3-арил-2-азаспи- ро[3.5]нонан-1-онов]. Данные бис(спироазетидин-2-оны) получены взаимодействием двукратного избытка реактива Реформатского, образованного из метил 1-бромциклогексанкарбксилата и цинка, с N,N-(1,4-фени- лен)бис(1-арилметаниминами) при кипячении в смеси толуола и гексаметилфосфортриамида в соотношении 10:1 в течение 4 часов. Впервые синтезированы бис(спиро-β-лактамы) на основе дииминов, полученных из п-фенилендиамина и 2-метоксибензойного, п-толуилового и 3-бромбензойного альдегидов. Состав и структура не описанных ранее продуктов установлена методами ИК-, 1H и 13С ЯМР-спектроскопии и элементного анализа. Проведено исследование антиноцицептивной активности полученных соединений методом «горячая пластинка» на беспородных белых мышах обоих полов с внутрибрюшинной инъекцией. Эффект оценивался через 2 часа после введения. У ряда синтезированных соединений обнаружена антиноцицептивная активность на уровне или выше препарата сравнения метамизола натрия. В качестве мишени антиноцицептивного действия исследуемых веществ можно рассматривать нервные окончания, так как под влиянием веществ в поведении животных признаков центрального действия не наблюдается. Таким образом, проведенные исследования показали перспективность дальнейшего поиска биологически активных веществ среди соединений данного ряда.

Over the years, azetidin-2-ones, or β-lactams, have received a lot of attention from scientists as potential drug candidates due to their diverse biological activity. Spiro-β-lactams also exhibit biological activity; therefore, it is of interest to synthesize and study the properties of new compounds belonging to this class. The study aims to examine the antinociceptive activity of several synthesized bis(spirolactams), specifically 2,2’-(1,4-phenylene)bis[3-aryl-2azaspiro[3.5]nonan-1-ones]. These bis(spiroazetidine-2-ones) were obtained in the interaction of a twofold excess of the Reformatsky reagent, derived from methyl 1-bromocyclohexane carboxylate and zinc, with N,N-(1,4-phenyle- ne)bis(1-arylmethanimines) by means of boiling them in a 10:1 mixture of toluene and hexamethylphosphorictriamide for four hours. Bis(spiro-β-lactams) on the basis of diimines derived from p-phenylenediamine, 2-methoxybenzaldehyde, p-tolualdehyde, and 3-bromobenzoic aldehyde were synthesized for the first time. The composition and structure of the previously undescribed products were established using IR, [1]H, and 13C NMR spectroscopy and elemental analysis. The antinociceptive activity of the obtained compounds was studied on outbred white mice of both sexes via the hot plate test with an intraperitoneal injection. The effect was estimated two hours after administration. Several synthesized compounds were found to exhibit antinociceptive activity at or above the level of the comparator product – metamizole sodium. Nerve endings can be considered the target of the antinociceptive activity of examined substances since under the effect of these substances, no signs of central action are observed in the behavior of animals. Thus, the conducted studies showed the promise of further search for biologically active substances among the compounds of this series.

реакция Реформатскогоβ-лактамыазетидин-2-оныспираныбиологическая активностьантиноцицептивная активностьReformatsky reactionβ-lactamsazetidin-2-onesspiranesbiological activityantinociceptive activityРабота выполнена при финансовой поддержке Пермского научно-образовательного центра «Рациональное недропользование», 2023 г.The Perm Research and Educational Center “Rational subsoil use” financially supported the work, 2023.ReferencesDardoize F., Moreau J.-L., Gaudemar M. Sur la reactivite des metaliquesmediaires de Reformatsky vis-a-vis de la fonction imine // Comptesrendus de l’Académie des Sciences. 1969. Vol. 268, nu. 25. P. 2228–2230.Dardoize F., Moreau J.-L., Gaudemar M. Sur la reactivite des metaliquesmediaires de Reformatsky vis-a-vis de la fonction imine // Comptesrendus de l’Académie des Sciences. 1969. Vol. 268, nu. 25. P. 2228–2230.Kirillov N.F., Shchepin V.V. Reaction with azomethines or azines of Reformatsky reagents prepared from methyl 1-bromocycloalkanoates and zinc // Russian Journal of General Chemistry. 2005. Vol. 75, no. 4. P. 590–592. DOI: 10.1007/s11176-005-0277-z.Kirillov N.F., Shchepin V.V. Reaction with azomethines or azines of Reformatsky reagents prepared from methyl 1-bromocycloalkanoates and zinc // Russian Journal of General Chemistry. 2005. Vol. 75, no. 4. P. 590–592. DOI: 10.1007/s11176-005-0277-z.Shchepin V.V., Melekhin V.S., Kirillov N.F. Reformatsky reaction of methyl 1-bromocyclobutane- and 1-bromocycloheptanecarboxylates with Schiff bases // Russian Journal of Organic Chemistry. 2007. Vol. 43, no. 11. P. 1632–1634. DOI: 10.1134/S1070428007110085.Shchepin V.V., Melekhin V.S., Kirillov N.F. Reformatsky reaction of methyl 1-bromocyclobutane- and 1-bromocycloheptanecarboxylates with Schiff bases // Russian Journal of Organic Chemistry. 2007. Vol. 43, no. 11. P. 1632–1634. DOI: 10.1134/S1070428007110085.Nikiforova E.A., Baibarodskikh D.V., Zverev D.P., Dmitriev M.V., Kirillov N.F. Reaction of 2- and 4-(Arylmethylideneamino)phenols with Methyl 1-Bromocyclohexanecarboxylate and Zinc // Russian Journal of Organic Chemistry. 2021. Vol. 57, no. 8. P. 1275–1280. DOI: 10.1134/S1070428021080066.Nikiforova E.A., Baibarodskikh D.V., Zverev D.P., Dmitriev M.V., Kirillov N.F. Reaction of 2- and 4-(Arylmethylideneamino)phenols with Methyl 1-Bromocyclohexanecarboxylate and Zinc // Russian Journal of Organic Chemistry. 2021. Vol. 57, no. 8. P. 1275–1280. DOI: 10.1134/S1070428021080066.Kirillov N.F., Nikiforova E.A., Baibarodskikh D.V., Zakharova T.A., Govorushkin L.S. Synthesis of new bis(spiro-β-lactams) via interaction of methyl 1-bromocycloalcanecarboxylates with zinc and N,N′bis(arylmethylidene)benzidines // Journal of Chemistry. 2019. P. 7496512. DOI: 10.1155/2019/7496512.Kirillov N.F., Nikiforova E.A., Baibarodskikh D.V., Zakharova T.A., Govorushkin L.S. Synthesis of new bis(spiro-β-lactams) via interaction of methyl 1-bromocycloalcanecarboxylates with zinc and N,N′bis(arylmethylidene)benzidines // Journal of Chemistry. 2019. P. 7496512. DOI: 10.1155/2019/7496512.Jarrahpour A., Jowkar Z., Haghighijoo Z., Heiran R., Rad J.A., Sinou V., et al. Synthesis, in-vitro biological evaluation, and molecular docking study of novel spiroβ-lactam-isatin hybrids // Medicinal Chemistry Research. 2022. Vol. 31, no. 6. P. 1026–1034. DOI: 10.1007/s00044-022-02898-8.Jarrahpour A., Jowkar Z., Haghighijoo Z., Heiran R., Rad J.A., Sinou V., et al. Synthesis, in-vitro biological evaluation, and molecular docking study of novel spiroβ-lactam-isatin hybrids // Medicinal Chemistry Research. 2022. Vol. 31, no. 6. P. 1026–1034. DOI: 10.1007/s00044-022-02898-8.Bari S.S., Bhalla A. Spirocyclic β-lactams: synthesis and biological evaluation of novel heterocycles // Heterocyclic scaffolds I: ß-lactams / ed. B.K. Banik. Berlin – Heidelberg: Springer, 2010. P. 49–99. DOI: 10.1007/7081_2009_8.Bari S.S., Bhalla A. Spirocyclic β-lactams: synthesis and biological evaluation of novel heterocycles // Heterocyclic scaffolds I: ß-lactams / ed. B.K. Banik. Berlin – Heidelberg: Springer, 2010. P. 49–99. DOI: 10.1007/7081_2009_8.Nikiforova E.A., Makhmudov R.R., Rudin A.A., Dmitriev M.V., Baibarodskikh D.V., Kirillov N.F., et al. Reaction of N′-(arylmethylidene)-2-oxo-2H-chrome- ne-3-carbohydrazides with methyl 1-bromocycloalkanecarboxylates and zinc // Russian Journal of General Chemistry. 2021. Vol. 91, no. 1. P. 64–71. DOI: 10.1134/S1070363221010060.Nikiforova E.A., Makhmudov R.R., Rudin A.A., Dmitriev M.V., Baibarodskikh D.V., Kirillov N.F., et al. Reaction of N′-(arylmethylidene)-2-oxo-2H-chrome- ne-3-carbohydrazides with methyl 1-bromocycloalkanecarboxylates and zinc // Russian Journal of General Chemistry. 2021. Vol. 91, no. 1. P. 64–71. DOI: 10.1134/S1070363221010060.Alborz M., Pournejati R., Rad J.A., Jarrahpour A., Karbalaei-Heidari H.R., Brunel J.M., et al. Design and preparation of β-lactam derivatives bearing phenanthrenimidazole as cytotoxic agents // ChemistrySelect. 2022. Vol. 7, no. 29. P. e202202306. DOI: 10.1002/slct.202202306.Alborz M., Pournejati R., Rad J.A., Jarrahpour A., Karbalaei-Heidari H.R., Brunel J.M., et al. Design and preparation of β-lactam derivatives bearing phenanthrenimidazole as cytotoxic agents // ChemistrySelect. 2022. Vol. 7, no. 29. P. e202202306. DOI: 10.1002/slct.202202306.Ranjbari S., Behzadi M., Sepehri S., Aseman M.D., Jarrahpour A., Mohkam M., et al. Investigations of antiproliferative and antioxidant activity of β-lactam morpholino-1,3,5-triazine hybrids // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2020. Vol. 28, no. 8. P. 115408. DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115408.Ranjbari S., Behzadi M., Sepehri S., Aseman M.D., Jarrahpour A., Mohkam M., et al. Investigations of antiproliferative and antioxidant activity of β-lactam morpholino-1,3,5-triazine hybrids // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2020. Vol. 28, no. 8. P. 115408. DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115408.Heiran R., Sepehri S., Jarrahpour A., Digiorgio C., Douafer H., Brunel J.M., et al. Synthesis, docking and evaluation of in vitro anti-inflammatory activity of novel morpholine capped β-lactam derivatives // Bioorganic Chemistry. 2020. Vol. 102. P. 104091. DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104091.Heiran R., Sepehri S., Jarrahpour A., Digiorgio C., Douafer H., Brunel J.M., et al. Synthesis, docking and evaluation of in vitro anti-inflammatory activity of novel morpholine capped β-lactam derivatives // Bioorganic Chemistry. 2020. Vol. 102. P. 104091. DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104091.Hosseyni S., Jarrahpour A. Recent advances in β-lactam synthesis // Organic & Biomolecular Chemistry. 2018. Vol. 16, no. 38. P. 6840–6852. DOI: 10.1039/c8ob01833b.Hosseyni S., Jarrahpour A. Recent advances in β-lactam synthesis // Organic & Biomolecular Chemistry. 2018. Vol. 16, no. 38. P. 6840–6852. DOI: 10.1039/c8ob01833b.Jarrahpour A., Rezaei S., Sinou V., Latour C., Brunel J.M. Synthesis of some novel 3-spiro monocyclic β-lactams and their antibacterial and antifungal investigations // Iranian Journal of Science and Technology, Transaction A: Science. 2017. Vol. 41, no. 2. P. 337–342. DOI: 10.1007/s40995-016-0033-8.Jarrahpour A., Rezaei S., Sinou V., Latour C., Brunel J.M. Synthesis of some novel 3-spiro monocyclic β-lactams and their antibacterial and antifungal investigations // Iranian Journal of Science and Technology, Transaction A: Science. 2017. Vol. 41, no. 2. P. 337–342. DOI: 10.1007/s40995-016-0033-8.Rad J.A., Jarrahpour A., Ersanlı C.C., Atioğlu Z., Akkurt M., Turos E. Synthesis of some novel inde- no[1,2-b]quinoxalin spiro-β-lactam conjugates // Tetrahedron. 2017. Vol. 73, no. 8. P. 1135–1142. DOI: 10.1016/j.tet.2017.01.009.Rad J.A., Jarrahpour A., Ersanlı C.C., Atioğlu Z., Akkurt M., Turos E. Synthesis of some novel inde- no[1,2-b]quinoxalin spiro-β-lactam conjugates // Tetrahedron. 2017. Vol. 73, no. 8. P. 1135–1142. DOI: 10.1016/j.tet.2017.01.009.Jarrahpour A., Ebrahimi E., De Clereq E., Sinou V., Latour C., Bouktab L.D., et al. Synthesis of mono-, bis-spiro- and dispiro-β-lactams and evaluation of their antimalarial activities // Tetrahedron. 2011. Vol. 67, no. 45. P. 8699–8704. DOI: 10.1016/j.tet.2011.09.041.Jarrahpour A., Ebrahimi E., De Clereq E., Sinou V., Latour C., Bouktab L.D., et al. Synthesis of mono-, bis-spiro- and dispiro-β-lactams and evaluation of their antimalarial activities // Tetrahedron. 2011. Vol. 67, no. 45. P. 8699–8704. DOI: 10.1016/j.tet.2011.09.041.Sek D., Siwy M., Bijak K., Grucela-Zajac M., Malecki G., Smolarek K., et al. Comparative studies of structural, thermal, optical, and electrochemical properties of azines with different end groups with their azomethine analogues toward application in (opto)electronics // Journal of Physical Chemistry A. 2013. Vol. 117, no. 40. P. 10320–10332. DOI: 10.1021/jp407623u.Sek D., Siwy M., Bijak K., Grucela-Zajac M., Malecki G., Smolarek K., et al. Comparative studies of structural, thermal, optical, and electrochemical properties of azines with different end groups with their azomethine analogues toward application in (opto)electronics // Journal of Physical Chemistry A. 2013. Vol. 117, no. 40. P. 10320–10332. DOI: 10.1021/jp407623u.Nikiforova E.A., Baibarodskikh D.V., Kirillov N.F., Glavatskikh L.A. Reformatsky reaction of methyl 1-bromocyclohexanecarboxylate with N,N′-(1,4-phenylene) bis(1-arylmethanimines) // Russian Journal of Organic Chemistry. 2020. Vol. 56, no. 6. P. 1029–1033. DOI: 10.1134/S107042802006010X.Nikiforova E.A., Baibarodskikh D.V., Kirillov N.F., Glavatskikh L.A. Reformatsky reaction of methyl 1-bromocyclohexanecarboxylate with N,N′-(1,4-phenylene) bis(1-arylmethanimines) // Russian Journal of Organic Chemistry. 2020. Vol. 56, no. 6. P. 1029–1033. DOI: 10.1134/S107042802006010X.Eddy N.B., Leimbach D.J. Synthetic analgesics. II. Dithie-nylbutenyl- and dithienylbutylamines // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1953. Vol. 107, no. 3. P. 385–393.Eddy N.B., Leimbach D.J. Synthetic analgesics. II. Dithie-nylbutenyl- and dithienylbutylamines // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1953. Vol. 107, no. 3. P. 385–393.Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П., Либерман С.С. Лекарственная терапия воспалительного процесса: экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов. М.: Медицина, 1988. 238 с.Sigidin Ya.A., Shvarts G.Ya., Arzamastsev A.P., Liberman S.S. Drug therapy of the inflammatory process: Experimental and clinical pharmacology of anti-inflammatory drugs. Moscow: Meditsina; 1988, 238 p. (In Russian).Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз, 1963. 152 с.Belen’kii M.L. Elements of quantitative assessment of pharmacological effect. Leningrad: Medgiz; 1963, 152 p. (In Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.