vuzbiochemiИзвестия вузов. Прикладная химия и биотехнологияProceedings of Universities. Applied Chemistry and Biotechnology2227-29252500-1558ИРНИТУ10.21285/2227-2925-2019-9-3-403-419vuzbiochemi-213Research ArticleФИЗИКО-ХИМИЧЕСКАЯ И ОБЩАЯ БИОЛОГИЯPHYSICOCHEMICAL AND GENERAL BIOLOGYЛиофилизация вакцин, не содержащих живых микроорганизмовLyophilisation of inactivated vaccinesКомиссаровА. В.KomissarovA. V.

д.б.н., доцент, главный научный сотрудник;

профессор кафедры микробиологии, биотехнологии и химии,

г. Саратов

Dr.Sci. (Biology), Associate Professor, Chief Researcher;

Professor, Microbiology, Biotechnology, and Chemistry Department,

Saratov

Komissarov-9@yandex.ruБибиковД. Н.BibikovD. N.

младший научный сотрудник,

г. Саратов

Research Assistant,

Saratov

rusrapi@microbe.ruВолохО. А.VolokhO. A.

к.б.н., заведующая отделом, 

г. Саратов

Ph.D. (Biology), Head of the Department,

Saratov

rusrapi@microbe.ruБадаринС. А.BadarinS. A.

научный сотрудник,

г. Саратов

Researcher,

Saratov

rusrapi@microbe.ruСиницынаН. В.SinitsynaN. V.

научный сотрудник,

 

Researcher,

Saratov

rusrapi@microbe.ruКостылеваН. И.KostylevaN. I.

научный сотрудник,

г. Саратов

Researcher,

Saratov

rusrapi@microbe.ruНикифоровА. К.NikiforovA. K.

д.б.н., доцент, заместитель директора;

профессор кафедры микробиологии, биотехнологии и химии,

г. Саратов

Dr. Sci. (Biology), Associate Professor, Deputy Director;

Professor, Microbiology, Biotechnology, and Chemistry Department,

Saratov

rusrapi@microbe.ruРоссийский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб»; Саратовский государственный аграрный университет им. Н.И. ВавиловаРоссияRussian Research Anti-Plague Institute «Microbe»; N.I. Vavilov Saratov State Agrarian UniversityRussian FederationРоссийский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб»РоссияRussian Research Anti-Plague Institute «Microbe»Russian Federation20190610201993403419Copyright © Комиссаров А.В., Бибиков Д.Н., Волох О.А., Бадарин С.А., Синицына Н.В., Костылева Н.И., Никифоров А.К., 20192019Комиссаров А.В., Бибиков Д.Н., Волох О.А., Бадарин С.А., Синицына Н.В., Костылева Н.И., Никифоров А.К.Komissarov A.V., Bibikov D.N., Volokh O.A., Badarin S.A., Sinitsyna N.V., Kostyleva N.I., Nikiforov A.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://vuzbiochemi.elpub.ru/jour/article/view/213

Представлен обзор отечественной и зарубежной научной и патентной литературы, а также нормативных документов, посвященных вопросам лиофилизации вакцин, не содержащих живых микроорганизмов. По данным Государственного реестра лекарственных средств выявлено, что все вакцины, не содержащие живых микроорганизмов и выпускаемые в сухой форме в Российской Федерации, получены путем сублимационного высушивания. Дано представление о качественном и количественном составе вспомогательных веществ (сред высушивания), применяемых при сублимационной сушке вакцин. Дан обзор особенностей основных этапов сублимационного высушивания (замораживание, сублимация (первичное высушивание) и десорбция (вторичное высушивание) и проанализированы их отличительные черты. Систематизированы сведения о вакцинах, не содержащих живых микроорганизмов, в форме лиофилизата, зарегистрированных в Российской Федерации. Представлена доступная информация о вакцинах, не содержащих живых микроорганизмов, в форме лиофилизата, производимых в США. При анализе литературных данных выявлено существенное разнообразие используемых вспомогательных веществ, применяемых при лиофилизации. Рассмотрено влияние на качество препаратов способа герметизации потребительской упаковки – в среде кислорода, инертного газа или под вакуумом. Отмечено, что для всего спектра производимых и зарегистрированных в России вакцин применена герметизация под вакуумом или в среде инертного газа (то есть в отсутствие кислорода). На ряде примеров показано воздействие технологических параметров процесса сублимационной сушки на качество препаратов. Показано, что на сохраняемость свойств вакцин при сублимационной сушке оказывает влияние ряд параметров, к основным из которых можно отнести скорость замораживания, а также температурно-временные параметры процессов первичной сушки и десорбции. Установлено, что правильный подбор качественно-количественных характеристик среды высушивания способствует сохранению целевых свойств лиофилизируемых препаратов. Проведенный анализ данных литературы позволяет учесть влияние описанных в обзоре параметров при разработке технологии производства иммунобиологических препаратов для профилактики и лечения инфекционных заболеваний.

A review of national and foreign scientific and patent literature, as well as the regulatory documents on the lyophilisation of inactivated vaccines, is presented. According to the State Register of Medicinal Products, all inactivated vaccines produced in dried form in the Russian Federation are obtained by freeze-drying. The excipients (drying media) used in the freeze-drying of vaccines are evaluated in terms of their qualitative and quantitative composition. A review of the features of the main stages of freeze-drying processes, e.g. freezing, sublimation (primary drying) and desorption (secondary drying) is given alongside an analysis of their distinctive features. The information on inactivated vaccines in the lyophilisate form registered in the Russian Federation is systematised. Available information on inactivated vaccines produced in the United States in the form of a lyophilisate is also presented. An analysis of the literature data reveals a significant variety of excipients used in lyophilisation. The influence of the sealing method of consumer packaging on the quality of preparations is considered, i.e. either in the oxygen or inert gas media or under vacuum. It is noted that the entire range of vaccines produced and registered in Russia is sealed under vacuum or in inert gas (i.e. in the absence of oxygen). A number of examples are cited to demonstrate the effect of technological freeze -drying process parameters on the quality of the preparations. It is shown that the preservation of a vaccine's properties during freeze-drying is influenced by a number of parameters, including the freezing rate and the temperature-time parameters of the primary drying and desorption processes. It is established that the correct selection of the qualitative and quantitative characteristics of the drying medium contributes to the preservation of the target properties of lyophilised preparations. The analysis of literature data allows the influence of the parameters described in the review to be considered when developing the technology for the production of immunobiological preparations for the prevention and treatment of infectious diseases.

лиофилизациявакциныне содержащие живых микроорганизмоввспомогательные веществатехнологические характеристикиlyophilisationinactivated vaccinesexcipientstechnological characteristicsReferencesPlotkin S.A., Springer N.Y. History of Vaccine Development. New York: Springer, 2011. 364 p. DOI: 10.1007/978-1-4419-1339-5_6Plotkin S.A., Springer N.Y. History of Vaccine Development. New York: Springer, 2011, 364 p. DOI: 10.1007/978-1-4419-1339-5_6Salmon D.E., Smith T. On a new method of producing immunity from contagious diseases // Proceedings of the Biological Society of Washington. 1884–1886. Vol. 3. Р. 29–33.Salmon D.E., Smith T. On a new method of producing immunity from contagious diseases. Proceedings of the Biological Society of Washington. 1884–1886, vol. 3, pp. 29–33. 3. Varshney D., Singh M. Lyophilized Biologics and Vaccines. Modality-Based Approaches. New York: Springer, 2015, 401 р. DOI: 10.1007/978-1-4939-2383-0Varshney D., Singh M. Lyophilized Biologics and Vaccines. Modality-Based Approaches. New York: Springer, 2015. 401 р. DOI: 10.1007/978-1-4939-2383-0Pikal M.J. Freeze-drying of proteins. Part I: process design. BioPharm. 1990, vol. 3, pp. 18–28.Pikal M.J. Freeze-drying of proteins. Part I: process design // BioPharm. 1990. Vol. 3. P. 18–28.Gusarov D.A. Freeze-drying of biopharmaceutical proteins (mini-review). Biofarmatsevticheskii zhurnal. 2010, vol. 2, no. 5, pp. 3–7. (In Russian)Гусаров Д.А. Лиофилизация биофармацевтических белков (миниобзор) // Биофармацевтический журнал. 2010. Т. 2. N 5. С. 3–7.Wang W. Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals. International journal of pharmaceutics. 2000, vol. 203, issue 1-2, pp. 1–60. https://doi.org/10.1016/S0378-5173(00)00423-3Wang W. Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals // International journal of pharmaceutics. 2000. Vol. 203. Issue 1-2. Р. 1–60. https://doi.org/10.1016/S0378-5173(00)00423-3Pikal M.J., Rambhatla S., Ramot R. The Impact of the Freezing Stage in Lyophilization: Effects of the Ice Nucleation Temperature on Process Design and Product Quality. Journal of the American Pharmacists Association. 2002, vol. 5, pp. 48–53.Pikal M.J., Rambhatla S., Ramot R. The Impact of the Freezing Stage in Lyophilization: Effects of the Ice Nucleation Temperature on Process Design and Product Quality // Journal of the American Pharmacists Association. 2002. Vol. 5. Р. 48–53.Tang X., Pikal M.J. Design of Freeze-Drying Processes for Pharmaceuticals: Practical Advice. Pharmaceutical Research. 2004, vol. 21, issue 2, pp. 191–200. 9. Franks F., Auffret T. Freeze-Drying of Pharmaceuticals and Biopharmaceuticals. Principles and Practice. Cambridge, UK: RSCPublishing, 2007, 206 р.Tang X., Pikal M.J. Design of Freeze-Drying Processes for Pharmaceuticals: Practical Advice // Pharmaceutical Research. 2004. Vol. 21. Issue 2. Р. 191–200.Searles J.A., Carpenter J.F., Randolph T.W. The ice nucleation temperature determines the primary drying rate of lyophilization for samples frozen on a temperature-controlled shelf. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2001, vol. 90, issue 7, pp. 860–871. https://doi.org/10.1002/jps.1039Franks F., Auffret T. Freeze-Drying of Pharmaceuticals and Biopharmaceuticals. Principles and Practice. Cambridge, UK: RSCPublishing, 2007. 206 р.Cochran T., Nail S.L. Ice nucleation temperature influences recovery of activity of a model protein after freeze drying. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2009, vol. 98, issue 9, pp. 3495–3498. DOI: 10.1002/jps.21815Searles J.A., Carpenter J.F., Randolph T.W. The ice nucleation temperature determines the primary drying rate of lyophilization for samples frozen on a temperature-controlled shelf // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2001. Vol. 90. Issue 7. Р. 860–871. https://doi.org/10.1002/jps.1039Heller M.C., Carpenter J.F., Randolph T.W. Protein formulation and lyophilization cycle design: prevention of damage due to freezeconcentration induced phase separation. Biotechnology and Bioengineering. 1999, vol. 63, issue 2, pp. 166–174. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0290(19990420)63:23.0.CO;2-HCochran T., Nail S.L. Ice nucleation temperature influences recovery of activity of a model protein after freeze drying // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2009. Vol. 98. Issue 9. Р. 3495–3498. DOI: 10.1002/jps.21815Franks F. Freeze-drying of bioproducts: putting principles into practice. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 1998, vol. 45, issue 3, pp. 221–229. https://doi.org/10.1016/S0939-6411(98)00004-6Heller M.C., Carpenter J.F., Randolph T.W. Protein formulation and lyophilization cycle design: prevention of damage due to freezeconcentration induced phase separation // Biotechnology and Bioengineering. 1999. Vol. 63. Issue 2. Р. 166–174. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0290(19990420)63:23.0.CO;2-HCollier L.H. The development of a stable smallpox vaccine. Epidemiology and Infection. 1955, vol. 53, issue 1, pp. 76–101. htts://doi.org/10.1017/S002217240000053XFranks F. Freeze-drying of bioproducts: putting principles into practice // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 1998. Vol. 45. Issue 3. Р. 221–229. https://doi.org/10.1016/S0939-6411(98)00004-6Constantino H.R., Pikal M.J. Lyophilization of Biopharmaceuticals. Arlington, VA, USA: AAPS Press, 2004, 686 p.Collier L.H. The development of a stable smallpox vaccine // Epidemiology and Infection. 1955. Vol. 53. Issue 1. Р. 76–101. htts://doi.org/10.1017/S002217240000053XNezhuta A.A., Serbis E.S., Didenko A.A., Golovleva S.I. Certain aspects of biological material freeze-drying. Farmatsevticheskie tekhnologii i upakovka. 2012, no. 4, pp. 38–40. (In Russian)Constantino H.R., Pikal M.J. Lyophilization of Biopharmaceuticals. Arlington, VA, USA: AAPS Press, 2004. 686 p.Nezhuta A.A., Serbis E.S. Development of scientifically-substantiated modes of freeze-drying of biological preparations. Biotekhnologiya. 2001, no. 6, pp. 59–67. (In Russian)Нежута А.А., Сербис Е.С., Диденко А.А., Головлева С.И. Некоторые аспекты сублимационного высушивания биоматериалов // Фармацевтические технологии и упаковка. 2012. N 4. С. 38–40.Mogilyuk V. Aspects of lyophilized drying of aqueous solutions. Farmatsevti-cheskaya otrasl'. 2014, no. 5 (46), pp. 46–53. (In Russian)Нежута А.А., Сербис Е.С. Разработка научно обоснованных режимов сублимационной сушки биопрепаратов // Биотехнология. 2001. N 6. С. 59–67.Komissarov A.V., Bibikov D.N., Volokh O.A., Badarin S.A., Sinitsyna N.V., Kostyleva N.I., Germanchuk V.G., Nikiforov A.K. Lyophilization of live vaccines. Vestnik biotekhnologii i fiziko-khimicheskoi biologii imeni Yu.A. Ovchinnikova. 2018, vol. 14, no. 3, pp. 56–73. (In Russian)Могилюк В. Аспекты лиофилизационной сушки водных растворов // Фармацевтическая отрасль. 2014. N 5 (46). С. 46–53.Rey L.R. Glimpses into the fundamental aspects of freeze drying. In: Development in Biological Standardization. Ed. by V.J. Cabasso, R.H. Regamey. Basel: S. Krager, 1977, vol. 16, pp. 20–27.Комиссаров А.В., Бибиков Д.Н., Волох О.А., Бадарин С.А., Синицына Н.В., Костылева Н.И., Германчук В.Г., Никифоров А.К. Лиофилизация живых вакцин // Вестник биотехнологии и физикохимической биологии имени Ю.А. Овчинникова. 2018. Т. 14. N 3. С. 56–73.Kuzina S.M., Kulikova I.L., Khorosheva T.V., Mordvintseva E.Yu. Liofilizi-rovannaya antigerpeticheskaya vaktsina [Lyophilized antiherpetic vaccine]. Patent of RF, no. 2002115810. A61K 39/29, 2004.Rey L.R. Glimpses into the fundamental aspects of freeze drying. In: Development in Biological Standardization (edited by V.J. Cabasso, R.H. Regamey). Basel: S. Krager, 1977. Vol. 16. Р. 20–27.Gavrilova M.A., Shkuratova O.V., Mal'tseva G.G., Bystritskii L.D., Ruzavina E.V. «Ospavir» – novel preparation for primary vaccination against smallpox applying two-stage method. Sibirskii meditsinskii zhurnal. 2009, no. 2, issue 2, pp. 63–67. (In Russian)Пат. № 2002115810. A61K 39/29. Российская Федерация. Лиофилизированная антигерпетическая вакцина / С.М. Кузина, И.Л. Куликова,Т.В. Хорошева, Э.Ю. Мордвинцева; заявитель и патентообладатель ЗАО «Фирма “Витафарм”». Заявл. 14.06.2002; опубл. 10.02.2004.Bystritskii L.D., Stavitskaya N.Kh., Mal'tseva G.G., Perekrest V.V., Vasil'eva T.A., Sharova O.I., Gavrilova M.A. Sposob polucheniya vaktsiny ospennoi inaktivirovannoi sukhoi «Ospavir» [Method for the production of inactivated dry smallpox vaccine «Ospavir»]. Patent of RF no. 2259214. A61K 39/285, 2005.Гаврилова М.А., Шкуратова О.В., Мальцева Г.Г., Быстрицкий Л.Д., Рузавина Е.В. «Оспавир» – новый препарат для первичной вакцинации против натуральной оспы двухэтапным методом // Сибирский медицинский журнал. 2009. N 2. Вып. 2. С. 63–67.Dyatlov I.A., Somov A.N., Dunaitsev I.A., Kopylov P.Kh., Ivanov S.A., Borzilov A.I., Anisimov A.P., Khramov M.V. Rekombinantnyi vaktsinnyi preparat prolongirovannogo deistviya dlya profilaktiki chumy u mlekopitayushchikh i cheloveka i sposob ego polucheniya [Recombinant sustained-action vaccine preparation for plague prophylaxis in mammals and humans and method for its production]. Patent of RF, no. 2671525. A61K 39/02, 2018.Пат. № 2259214. A61K 39/285. Российская Федерация. Способ получения вакцины оспенной инактивированной сухой «Оспавир» / Л.Д Быстрицкий, Н.Х. Ставицкая, Г.Г. Мальцева, В.В. Перекрест, Т.А. Васильева, О.И. Шарова, М.А. Гаврилова; заявл. 28.01.2004;опубл. 27.08.2005.Komissarov A.V., Kochkalova N.E., Sinitsyna N.V., Badarin S.A., Kostyleva N.I., Volokh O.A., Klokova O.D., Nikiforov A.K. Studies of the freezedrying of cholera chemical vaccine immunogens. Problemy osobo opasnykh infektsii. 2016, no. 1, pp. 90–93. (In Russian). DOI: 10.21055/0370-1069- 2016-1-90-93Пат. № 2671525. А61К 39/02. Российская Федерация. Рекомбинантный вакцинный препарат пролонгированного действия для профилактики чумы у млекопитающих и человека и способ его получения / И.А. Дятлов, А.Н. Сомов, И.А. Дунайцев, П.Х. Копылов, С.А. Иванов, А.И. Борзилов, А.П. Анисимов, М.В. Храмов. Заявл. 07.12.2015; опубл. 01.11.2018.Belyakova O.V., Nikolaeva A.M., Sosnina O.Yu., Drozhzhachikh O.S. Development and standardization of a freeze-dried form of a vaccine for the prevention of infections caused by Haemophilus influenzae type B. Permskii meditsinskii zhurnal. 2014, vol. XXXI, no. 2, pp. 102–108. (In Russian)Комиссаров А.В., Кочкалова Н.Е., Синицына Н.В., Бадарин С.А., Костылева Н.И., Волох О.А., Клокова О.Д., Никифоров А.К. Исследование процесса сублимационного высушивания иммуногенов холерной химической вакцины // Проблемы особо опасных инфекций. 2016. N 1. С. 90–93. DOI: 10.21055/0370-1069-2016-1-90-93Semakova A.P., Kudryavtseva O.M., Popova P.Yu., Komissarov A.V., Mikshis N.I. Stabilization by lyophilization of immunogenic antigens of Bacillus anthracis as part of a prototype of a recombinant anthrax vaccine. Biotekhnologiya. 2017, vol. 33, no. 3, pp. 57–65. (In Russian). DOI: 10.21519/0234-2758-2017-33-3-57-65Белякова О.В., Николаева А.М., Соснина О.Ю., Дрожжачих О.С. Разработка и стандартизация лиофилизированной формы вакцины для профилактики инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae типа B // Пермский медицинский журнал. 2014. Т. XXXI. N 2. С. 102–108.Mikshis N.I., Semakova A.P., Popova P.Yu., Kudryavtseva O.M., Bugorkova S.A., Komissarov A.V., Germanchuk V.G., Popov Yu.A. Determination of compliance of the prototype recombinant anthrax vaccine with the requirements applicable to immunobiological preparations. Infektsiya i immunitet. 2018, vol. 8, no. 3, pp. 388–392. (In Russian). https://doi.org/10.15789/2220-7619-2018-3-388-392Семакова А.П., Кудрявцева О.М., Попова П.Ю., Комиссаров А.В., Микшис Н.И. Стабилизация путем лиофилизации иммуногенных антигенов Bacillus anthracis в составе прототипа рекомбинантной вакцины против сибирской язвы // Биотехнология. 2017. Т. 33. N 3. С. 57–65. DOI: 10.21519/0234-2758-2017-33-3-57-65Kozhukhov V.V., Menovshchikov V.A., Pimenov E.V., Seroglazov V.V., Yudnikov V.A. Sposob polucheniya sukhoi kombinirovannoi sibireyazvennoi vaktsiny [Method for the production of dry combined anthrax vaccine]. Patent of RF, no. 2181294. A61K 39/07, 2002.Микшис Н.И., Семакова А.П., Попова П.Ю., Кудрявцева О.М., Бугоркова С.А., Комиссаров А.В., Германчук В.Г., Попов Ю.А. Определение соответствия прототипа рекомбинантной сибиреязвенной вакцины требованиям, предъявляемым к иммунобиологическим препаратам // Инфекция и иммунитет. 2018. Т. 8. N 3. С. 388–392. https://doi.org/10.15789/2220-7619-2018-3-388-392Kazzaz D., Kontorni M., O’Kheigan D., Singkh M., Ugozzoli M. Nabor dlya polucheniya immunogennoi kompozitsii protiv Neisseria meningitidis serologicheskoi gruppy b [The panel for production of immunogenic composition against Neisseria meningitides serological group B]. Patent of RF, no. 2498815. A61K 39/095, 2013.Пат. № 2181294. A61K 39/07. Российская Федерация. Способ получения сухой комбинированной сибиреязвенной вакцины / В.В. Кожухов, В.А. Меновщиков, Е.В. Пименов, В.В. Сероглазов, В.А. Юдников. Патентообладатель НИИ Микробиологии МО РФ; заявл. 11.08.1999; опубл. 20.04.2002.Amorij J-P., Saluja V., Petersen A.H., Hinrichs W.L.J., Huckriede A., Frijlink H.W. Pulmonary delivery of an inulin-stabilized influenza subunit vaccine prepared by spray-freeze drying induces systemic, mucosal humoral as well as cell-mediated immune responses in BALB/c mice. Vaccine. 2007, vol. 25, no. 52, pp. 8707–8717. DOI: 10.1016/j.vaccine. 2007.10.035Пат. № 2498815. A61K 39/095. Российская Федерация. Набор для получения иммуногенной композиции против Neisseria meningitidis серологической группы В / Д. Каззаз, М. Конторни, Д. О’Хейган, М. Сингх, М. Угоззоли. Патентообладатель Novartis AG; заявл. 17.10.2008; опубл. 20.11.2013.Amorij J-P., Meulenaar J., Hinrichs W.L.J., Stegmann T., Huckriede A., Coenen F., Frijlink H.W. Rational design of an influenza subunit vaccine powder with sugar-glass-technology: Preventing conformational changes of haemagglutinin during freezing and freeze-drying. Vaccine. 2007, vol. 25, no. 35, pp. 6447–6457. DOI: 10.1016/j.vaccine.2007.06.054Amorij J-P., Saluja V., Petersen A.H., Hinrichs W.L.J., Huckriede A., Frijlink H.W. Pulmonary delivery of an inulin-stabilized influenza subunit vaccine prepared by spray-freeze drying induces systemic, mucosal humoral as well as cell-mediated immune responses in BALB/c mice // Vaccine. 2007. Vol. 25. No. 52. Р. 8707–8717. DOI: 10.1016/j.vaccine.2007.10.035Amorij J-P., Meulenaar J., Hinrichs W.L.J., Stegmann T., Huckriede A., Coenen F., Frijlink H.W. Inulin sugar glasses preserve the structural integrity and biological activity of influenza virosomes during freeze-drying and storage. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2007, vol. 32, no. 1, pp. 33–44. DOI: 10.1016/j.ejps.2007.05.112Amorij J-P., Meulenaar J., Hinrichs W.L.J., Stegmann T., Huckriede A., Coenen F., Frijlink H.W. Rational design of an influenza subunit vaccine powder with sugar-glass-technology: Preventing conformational changes of haemagglutinin during freezing and freeze-drying // Vaccine. 2007. Vol. 25. No. 35. Р. 6447–6457. DOI: 10.1016/j.vaccine.2007.06.054Jiang G., Joshi S.B., Peek L.J., Brandau D.T., Huang J., Ferriter M.S., Woodley W.D., Ford B.M., Mar K.D., Mikszta J.A., Hwang C.R., Ulrich R., Harvey N.G., Middaugh C.R., Sullivan V.J. Anthrax vaccine powder formulations for nasal mucosal delivery. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2006, vol. 95, no. 1, pp. 80–96. DOI: 10.1002/jps.20484Amorij J-P., Meulenaar J., Hinrichs W.L.J., Stegmann T., Huckriede A., Coenen F., Frijlink H.W. Inulin sugar glasses preserve the structural integrity and biological activity of influenza virosomes during freeze-drying and storage // European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2007. Vol. 32. No. 1. Р. 33–44. DOI: 10.1016/j.ejps.2007.05.112Czyz M., Dembczynski R., Marecik R., WojasTurek J., Milczarek M., Pajtasz-Piasecka E., Wietrzyk J., Pniewski T. Freeze-Drying of Plant Tissue Containing HBV Surface Antigen for the Oral Vaccine against Hepatitis B. BioMed Research International. 2014. Article ID 485689. DOI: 10.1155/2014/485689Jiang G., Joshi S.B., Peek L.J., Brandau D.T., Huang J., Ferriter M.S., Woodley W.D., Ford B.M., Mar K.D., Mikszta J.A., Hwang C.R., Ulrich R., Harvey N.G., Middaugh C.R., Sullivan V.J. Anthrax vaccine powder formulations for nasal mucosal delivery // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2006. Vol. 95. No. 1. Р. 80–96. DOI: 10.1002/jps.20484Ohtomo N., Mizuno K., Hamada F., Mizokami H. Lyophilized hepatitis B vaccine. United States Patent, no. 4710378. A61K 39/00, 1987.Czyz M., Dembczynski R., Marecik R., Wojas-Turek J., Milczarek M., Pajtasz-Piasecka E., Wietrzyk J., Pniewski T. Freeze-Drying of Plant Tissue Containing HBV Surface Antigen for the Oral Vaccine against Hepatitis B // BioMed Research International. 2014. Article ID 485689. DOI: 10.1155/2014/485689Kraan H., van Herpen P., Kersten G., Amorij J.-P. Development of Thermostable Lyophilized Inactivated Polio Vaccine. Pharmaceutical Research. 2014, vol. 31, issue 1, pp. 2618–2629. DOI: 10.1007/s11095-014-1359-6Ohtomo N., Mizuno K., Hamada F., Mizokami H. Lyophilized hepatitis B vaccine. United States Patent no. 4710378. A61K 39/00. 1987.Chisholm C.F., Kang T.J., Lehrer A., Donini O., Randolph T.W. Thermostable Ebola virus vaccine formulations lyophilized in the presence of aluminum hydroxide. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2019, vol. 136, pp. 213–220. DOI: 10.1016/j.ejpb.2019.01.019Kraan H., van Herpen P., Kersten G., Amorij J.-P. Development of Thermostable Lyophilized Inactivated Polio Vaccine // Pharmaceutical Research. 2014. Vol. 31. Issue 1. P. 2618–2629. DOI: 10.1007/s11095-014-1359-6Hassett K.J., Vance D.J., Jain N.K., Sahni N., Rabia L.A., Cousins M.C., Joshi S., Volkin D.B., Middaugh C.R., Mantis N.J., J.F. Carpenter, Randolph T.W. Glassy-State Stabilization of a Dominant Negative Inhibitor Anthrax Vaccine Containing Aluminum Hydroxide and Glycopyranoside Lipid A Adjuvants. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015, vol. 104, pp. 627–639. DOI: 10.1002/jps.24295Chisholm C.F., Kang T.J., Lehrer A., Donini O., Randolph T.W. Thermostable Ebola virus vaccine formulations lyophilized in the presence of aluminum hydroxide // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2019. Vol. 136. Р. 213–220. DOI: 10.1016/j.ejpb.2019.01.019Hassett K.J., Meinerz N.M., Semmelmann F., Cousins M.C., Garcea R.L., Randolph T.W. Development of a highly thermostable, adjuvanted human papillomavirus vaccine. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2015, vol. 94, pp. 220–228. DOI: 10.1016/j.ejpb.2015.05.009Hassett K.J., Vance D.J., Jain N.K., Sahni N., Rabia L.A., Cousins M.C., Joshi S., Volkin D.B., Middaugh C.R., Mantis N.J., J.F. Carpenter, Randolph T.W. Glassy-State Stabilization of a Dominant Negative Inhibitor Anthrax Vaccine Containing Aluminum Hydroxide and Glycopyranoside Lipid A Adjuvants // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015. Vol. 104. Р. 627–639. DOI: 10.1002/jps.24295Gill D., Sharma S. Novel multivalent polysaccharide – protein conjugate vaccine composition and formulation thereof. WO/2019/003238. A61K 47/36, 2019.Hassett K.J., Meinerz N.M., Semmelmann F., Cousins M.C., Garcea R.L., Randolph T.W. Development of a highly thermostable, adjuvanted human papillomavirus vaccine // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2015. Vol. 94. Р. 220–228. DOI: 10.1016/j.ejpb.2015.05.009Chintala R.V., Bhambhani A. HPV vaccine formulations comprising aluminum adjuvant and methods of producing same. United States Patent, no. US20170157238. A61K 39/12, 2017.Gill D., Sharma S. Novel multivalent polysaccharide – protein conjugate vaccine composition and formulation thereof. WO/2019/003238. A61K 47/36. 2019.Huiying S., Xiubao R. Lyophilized inactivated Japanese encephalitis vaccine. Patent of China, no. CN102631672. A61K 39/12, 2014.Chintala R.V., Bhambhani A. HPV vaccine formulations comprising aluminum adjuvant and methods of producing same. United States Patent no. US20170157238. A61K 39/12. 2017.Watkinson A., Duchars M. Stable vaccine compositions and methods of use. WO/2010/084298. A61K 39/07, 2010.Huiying S., Xiubao R. Lyophilized inactivated Japanese encephalitis vaccine. China Patent no. CN102631672. A61K 39/12. 2014.Yoichiro K., Nobuya O. Herpes simplex virus subunit vaccine. Patent of Canada, 1244766. A61K 39/245, 1988.Watkinson A., Duchars M. Stable vaccine compositions and methods of use. WO/2010/084298. A61K 39/07. 2010.Watkinson A., Duchars M. Stable vaccine compositions and methods of use. WO/2010/084298. A61K 39/07. 2010.Yoichiro K., Nobuya O. Herpes simplex virus subunit vaccine. Canadian Patent 1244766. A61K 39/245. 1988.Yoichiro K., Nobuya O. Herpes simplex virus subunit vaccine. Canadian Patent 1244766. A61K 39/245. 1988.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.