Синтез и антиноцицептивная активность 2,2’-(1,4-фенилен)бис[3-арил-2-азаспиро[3.5]нонан-1-онов]

Азетидин-2-оны, или β-лактамы, обладают разнообразной биологической активностью и на протяжении многих лет привлекают внимание ученых в качестве потенциальной основы для новых лекарственных препаратов. Спиро-β-лактамы также проявляют биологическую активность, в связи с чем представляет интерес синтез и изучение свойств новых соединений этого класса. Целью работы являлось изучение антиноцицептивной активности ряда синтезированных бис(спиролактамов), а именно 2,2’-(1,4-фенилен)бис[3-арил-2-азаспи- ро[3.5]нонан-1-онов]. Данные бис(спироазетидин-2-оны) получены взаимодействием двукратного избытка реактива Реформатского, образованного из метил 1-бромциклогексанкарбксилата и цинка, с N,N-(1,4-фени- лен)бис(1-арилметаниминами) при кипячении в смеси толуола и гексаметилфосфортриамида в соотношении 10:1 в течение 4 часов. Впервые синтезированы бис(спиро-β-лактамы) на основе дииминов, полученных из п-фенилендиамина и 2-метоксибензойного, п-толуилового и 3-бромбензойного альдегидов. Состав и структура не описанных ранее продуктов установлена методами ИК-, ¹H и ¹³С ЯМР-спектроскопии и элементного анализа. Проведено исследование антиноцицептивной активности полученных соединений методом «горячая пластинка» на беспородных белых мышах обоих полов с внутрибрюшинной инъекцией. Эффект оценивался через 2 часа после введения. У ряда синтезированных соединений обнаружена антиноцицептивная активность на уровне или выше препарата сравнения метамизола натрия. В качестве мишени антиноцицептивного действия исследуемых веществ можно рассматривать нервные окончания, так как под влиянием веществ в поведении животных признаков центрального действия не наблюдается. Таким образом, проведенные исследования показали перспективность дальнейшего поиска биологически активных веществ среди соединений данного ряда.

1. Dardoize F., Moreau J.-L., Gaudemar M. Sur la reactivite des metaliquesmediaires de Reformatsky vis-a-vis de la fonction imine // Comptesrendus de l’Académie des Sciences. 1969. Vol. 268, nu. 25. P. 2228–2230.

2. Kirillov N.F., Shchepin V.V. Reaction with azomethines or azines of Reformatsky reagents prepared from methyl 1-bromocycloalkanoates and zinc // Russian Journal of General Chemistry. 2005. Vol. 75, no. 4. P. 590–592. DOI: 10.1007/s11176-005-0277-z.

3. Shchepin V.V., Melekhin V.S., Kirillov N.F. Reformatsky reaction of methyl 1-bromocyclobutane- and 1-bromocycloheptanecarboxylates with Schiff bases // Russian Journal of Organic Chemistry. 2007. Vol. 43, no. 11. P. 1632–1634. DOI: 10.1134/S1070428007110085.

4. Nikiforova E.A., Baibarodskikh D.V., Zverev D.P., Dmitriev M.V., Kirillov N.F. Reaction of 2- and 4-(Arylmethylideneamino)phenols with Methyl 1-Bromocyclohexanecarboxylate and Zinc // Russian Journal of Organic Chemistry. 2021. Vol. 57, no. 8. P. 1275–1280. DOI: 10.1134/S1070428021080066.

5. Kirillov N.F., Nikiforova E.A., Baibarodskikh D.V., Zakharova T.A., Govorushkin L.S. Synthesis of new bis(spiro-β-lactams) via interaction of methyl 1-bromocycloalcanecarboxylates with zinc and N,N′bis(arylmethylidene)benzidines // Journal of Chemistry. 2019. P. 7496512. DOI: 10.1155/2019/7496512.

6. Jarrahpour A., Jowkar Z., Haghighijoo Z., Heiran R., Rad J.A., Sinou V., et al. Synthesis, in-vitro biological evaluation, and molecular docking study of novel spiroβ-lactam-isatin hybrids // Medicinal Chemistry Research. 2022. Vol. 31, no. 6. P. 1026–1034. DOI: 10.1007/s00044-022-02898-8.

7. Bari S.S., Bhalla A. Spirocyclic β-lactams: synthesis and biological evaluation of novel heterocycles // Heterocyclic scaffolds I: ß-lactams / ed. B.K. Banik. Berlin – Heidelberg: Springer, 2010. P. 49–99. DOI: 10.1007/7081_2009_8.

8. Nikiforova E.A., Makhmudov R.R., Rudin A.A., Dmitriev M.V., Baibarodskikh D.V., Kirillov N.F., et al. Reaction of N′-(arylmethylidene)-2-oxo-2H-chrome- ne-3-carbohydrazides with methyl 1-bromocycloalkanecarboxylates and zinc // Russian Journal of General Chemistry. 2021. Vol. 91, no. 1. P. 64–71. DOI: 10.1134/S1070363221010060.

9. Alborz M., Pournejati R., Rad J.A., Jarrahpour A., Karbalaei-Heidari H.R., Brunel J.M., et al. Design and preparation of β-lactam derivatives bearing phenanthrenimidazole as cytotoxic agents // ChemistrySelect. 2022. Vol. 7, no. 29. P. e202202306. DOI: 10.1002/slct.202202306.

10. Ranjbari S., Behzadi M., Sepehri S., Aseman M.D., Jarrahpour A., Mohkam M., et al. Investigations of antiproliferative and antioxidant activity of β-lactam morpholino-1,3,5-triazine hybrids // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2020. Vol. 28, no. 8. P. 115408. DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115408.

11. Heiran R., Sepehri S., Jarrahpour A., Digiorgio C., Douafer H., Brunel J.M., et al. Synthesis, docking and evaluation of in vitro anti-inflammatory activity of novel morpholine capped β-lactam derivatives // Bioorganic Chemistry. 2020. Vol. 102. P. 104091. DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104091.

12. Hosseyni S., Jarrahpour A. Recent advances in β-lactam synthesis // Organic & Biomolecular Chemistry. 2018. Vol. 16, no. 38. P. 6840–6852. DOI: 10.1039/c8ob01833b.

13. Jarrahpour A., Rezaei S., Sinou V., Latour C., Brunel J.M. Synthesis of some novel 3-spiro monocyclic β-lactams and their antibacterial and antifungal investigations // Iranian Journal of Science and Technology, Transaction A: Science. 2017. Vol. 41, no. 2. P. 337–342. DOI: 10.1007/s40995-016-0033-8.

14. Rad J.A., Jarrahpour A., Ersanlı C.C., Atioğlu Z., Akkurt M., Turos E. Synthesis of some novel inde- no[1,2-b]quinoxalin spiro-β-lactam conjugates // Tetrahedron. 2017. Vol. 73, no. 8. P. 1135–1142. DOI: 10.1016/j.tet.2017.01.009.

15. Jarrahpour A., Ebrahimi E., De Clereq E., Sinou V., Latour C., Bouktab L.D., et al. Synthesis of mono-, bis-spiro- and dispiro-β-lactams and evaluation of their antimalarial activities // Tetrahedron. 2011. Vol. 67, no. 45. P. 8699–8704. DOI: 10.1016/j.tet.2011.09.041.

16. Sek D., Siwy M., Bijak K., Grucela-Zajac M., Malecki G., Smolarek K., et al. Comparative studies of structural, thermal, optical, and electrochemical properties of azines with different end groups with their azomethine analogues toward application in (opto)electronics // Journal of Physical Chemistry A. 2013. Vol. 117, no. 40. P. 10320–10332. DOI: 10.1021/jp407623u.

17. Nikiforova E.A., Baibarodskikh D.V., Kirillov N.F., Glavatskikh L.A. Reformatsky reaction of methyl 1-bromocyclohexanecarboxylate with N,N′-(1,4-phenylene) bis(1-arylmethanimines) // Russian Journal of Organic Chemistry. 2020. Vol. 56, no. 6. P. 1029–1033. DOI: 10.1134/S107042802006010X.

18. Eddy N.B., Leimbach D.J. Synthetic analgesics. II. Dithie-nylbutenyl- and dithienylbutylamines // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1953. Vol. 107, no. 3. P. 385–393.

19. Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П., Либерман С.С. Лекарственная терапия воспалительного процесса: экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов. М.: Медицина, 1988. 238 с.

20. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз, 1963. 152 с.