Производные смоляных кислот: фунгицидные свойства и прогнозирование спектра биологической активности

Поиск биологически активных веществ, обладающих противовирусным, противоопухолевым и антимикробным действием, среди компонентов растительного сырья, а также продуктов их химической модификации ведется многие годы. К таким объектам относятся трициклические дитерпеноиды – экстрактивные вещества древесины абиетанового и пимаранового типа (смоляные кислоты). Присутствие в структуре смоляных кислот двух реакционных центров (двойные связи и карбоксильная группа) открывает широкие возможности для синтеза большого количества полезных соединений на их основе. Одним из перспективных направлений исследования смоляных кислот и их производных является оценка фунгицидных свойств с целью введения их в состав в качестве добавок и нанесения защитных пленок для повышения стойкости композиционных строительных материалов против агрессивного воздействия микроорганизмов. В настоящей работе проведена оценка фунгицидной активности синтезированных нами N-фенилимида малеопимаровой кислоты и его полифторалкиловых эфиров на клетках мицелиальных грибов Aspergillus niger, Alternaria alternata и Penicillium sp. по скорости колониеобразования и роста. Выполнен сравнительный анализ биологической активности смоляных кислот и их производных in silico. Согласно прогнозированию AntiBag Pred выявлено, что для исследуемых соединений с максимальными значениями вероятностей наличия и отсутствия каждого вида активности характерно проявление антибактериальной активности по отношению к штаммам грамположительных бактерий. Результаты прогностической модели согласуются с ранее полученными экспериментальными данными. Данные, полученные с помощью AntiFun Pred и связанные с расчетом фунгицидной активности, не нашли подтверждения in vitro.

1. Yadav B.K., Gidwani B., Vyas A. Rosin: recent advances and potential applications innovel drug delivery system // Journal of Bioactive and Compatible Polymers. 2016. Vol. 31, no. 2. P. 111–126. DOI: 10.1177/0883911515601867.

2. Толстиков Г.А., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Толстиков С.Е., Хвостов М.В. Смоляные кислоты хвойных России. Химия, фармакология. Новосибирск: Гео, 2011. 395 с.

3. Rosu L., Mustata F., Varganici C.-D., Rosu D., Rusu T., Rosca I. Thermal behaviour and fungi resistance of composites based on wood and natural and synthetic epoxy resins cured with maleopimaric acid // Polymer Degradation and Stability. 2019. Vol. 160. P. 148–161. DOI: 10.1016/j.polymdegradstab.2018.12.022.

4. Wang J., Chen Y.P., Yao K., Wilbon P.A., Zhang W., Ren L., et al. Robust antimicrobial compounds and polymers derived from natural resin acids // Chemical Communications. 2012. Vol. 48, no. 6. P. 916–918. DOI: 10.1039/C1CC16432E.

5. Berger M., Roller A., Maulide N. Synthesis and antimicrobial evaluation of novel analogues of dehydroabietic acid prepared by C-H-Activation // European Journal of Medicinal Chemistry. 2017. Vol. 126. P. 937–943. DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.12.012.

6. Fonseca T., Gigante B., Marques M.M., Gilchrist T.L., de Clercq E. Synthesis and antiviral evaluation of benzimidazoles, quinoxalines and indoles from dehydroabietic acid // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2004. Vol. 12, no. 1. P. 103–112. DOI: 10.1016/j.bmc.2003.10.013.

7. Sadashiva M.P., Gowda R., Wu X., Inamdar G.S., Kuzu O.F., Rangappa K.S., et al. A non-cytotoxic N-dehydroabietylamine derivative with potent antimalarial activity // Experimental Parasitology. 2015. Vol. 155. P. 68–73. DOI: 10.1016/j.exppara.2015.05.002.

8. Chen N., Duan W., Lin G., Liu L., Zhang R., Li D. Synthesis and antifungal activity of dehydroabietic acidbased 1,3,4-thiadiazole-thiazolidinone compounds // Molecular Diversity. 2016. Vol. 20, no. 4. P. 897–905. DOI: 10.1007/s11030-016-9691-x.

9. Pertino M.W., Vega C., Rolón M., Coronel C., de Arias A.R., Schmeda-Hirschmann G. Antiprotozoal activity of triazole derivatives of dehydroabietic acid and oleanolic acid // Molecules. 2017. Vol. 22, no. 3. P. 369. DOI: 10.3390/molecules22030369.

10. Ganewatta M.S., Chen Y.P., Wang J., Zhou J., Ebalunode J., Nagarkatti M., et al. Bio-inspired resin acid-derived materials as anti-bacterial resistance agents with unexpected activities // Chemical Science. 2014. Vol. 5, no. 5. P. 2011–2016. DOI: 10.1039/c4sc00034j.

11. Popova L., Ivanchenko O., Pochkaeva E., Klotchenko S., Plotnikova M., Tsyrulnikova A., et al. Rosin derivatives as a platform for the antiviral drug design // Molecules. 2021. Vol. 26, no. 13. P. 3836. DOI: 10.3390/molecules26133836.

12. Попова Л.М., Иванченко О.Б., Анисимова А.О., Вершилов С.В., Цырульникова А.С. Экологические аспекты и перспективы использования 12-бром и 12-сульфодегидроабиетиновой кислот и их калиевых солей // Экологическая химия. 2020. Т. 29. N 6. С. 331–337. EDN: KBIXHA.

13. Junier P., Joseph E. Microbial biotechnology approaches to mitigating the deterioration of construction and heritage materials // Microbial Biotechnology. 2017. Vol. 10, no. 5. P. 1145–1148. DOI: 10.1111/1751-7915.12795.

14. Козлов А.В., Куликова А.Х., Уромова И.П. Продукты выщелачивания в бактериальной системе «порода-культура» при биохимической деградации силикатными бактериями диатомита, цеолита и бентонита // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. 2017. Т. 19. N 2. С. 281–288. EDN: ZFHZWZ.

15. Popova L., Ivanchenko O., Njanikova G., Vershilov S., Suchilova V., Gaurav B. Perfluorosubstituted derivatives of 1,3-diazine and 1,2,4-triazole as a means of protecting industrial structures from microbiologically induced corrosion // Proceedings of EECE 2020. Energy, Environmental and Construction Engineering / eds N. Vatin, A. Borodinecs, B. Teltayev. Cham: Springer, 2021. Vol. 150. P. 47–54. DOI: 10.1007/978-3-030-72404-7_5.

16. Попова Л.М., Иванова В.А., Вершилов С.В. Синтез N-фенилимидов полифторалкиловых эфиров малеопимаровой кислоты // Химия растительного сырья. 2019. N 2. С. 205–211. DOI: 10.14258/jcprm.2019023999. EDN: YPAZYP.

17. Li Q., Wu L., Hao J., Luo L., Cao Y., Li J. Biofumigation on post-harvest diseases of fruits using a new volatile-producing fungus of Ceratocystis fimbriata // PLoS ONE. 2015. Vol. 10, no. 7. P. e0132009. DOI: 10.1371/journal.pone.0132009.

18. Пройков В.В., Филимонов Д.А., Глориозова Т.А., Лагунин А.А., Дружиловский Д.С., Рудик А.В. [и др.]. Компьютерный прогноз спектров биологической активности органический соединений: возможности и ограничения // Известия Академии наук. Серия химическая. 2019. N 12. C. 2143–2154. EDN: YQLMTT.

19. Daina A., Michielin O., Zoete V. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules // Scientific Reports. 2017. Vol. 7, no. 1. P. 42717. DOI: 10.1038/srep42717.

20. Токач Е.Ю., Рубанов Ю.К., Василенко М.И., Гончарова Е.Н. К решению вопроса о создании строительных композиционных материалов с высокой активной защитой от микробиологического воздействия // Фундаментальные и прикладные аспекты современных эколого-биологических исследований / Н.М. Фатеева, П.А. Карпенко, А.П. Шутко, Киялбаев А.К., Кравченко М.Ф., Тумаев Е.Н. [и др.]. Одесса: Изд-во ИП С.В. Куприенко, 2015. С. 8–43. EDN: TTZKJH.

21. Liu W., Xu X., Wu X., Yang Q., Luo Y., Christie P. Decomposition of silicate minerals by Bacillus mucilaginosus in liquid culture // Environmental Geochemistry and Health. 2006. Vol. 28, no. 1-2. P. 133–140. DOI: 10.1007/s10653-005-9022-0.

22. Emerson D. The role of iron-oxidizing bacteria in biocorrosion: a review // Biofouling. 2018. Vol. 34, no. 9. P. 989–1000. DOI: 10.1080/08927014.2018.1526281.

23. Ерофеев В.Т., Богатов А.Д., Богатова С.Н., Казначеев С.В., Смирнов В.Ф. Влияние эксплуатационной среды на биостойкость строительных композитов // Инженерно-строительный журнал. 2012. N 7. С. 23–31. EDN: PHGQPF.

24. Xu L., Tao N., Yang W., Jing G. Cinnamaldehyde damaged the cell membrane of Alternaria alternata and induced the degradation of mycotoxins in vivo // Industrial Crops and Products. 2018. Vol. 112. P. 427–433. DOI: 10.1016/j.indcrop.2017.12.038.

25. Aranda F.J., Villalaı́n J. The interaction of abietic acid with phospholipid membranes // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Biomembranes. 1997. Vol. 1327, no. 2. P. 171–180. DOI: 10.1016/s0005-2736(97)00054-0.

26. Tao P., Wu C., Hao J., Gao Y., He X., Li J., et al. Antifungal application of rosin derivatives from renewable pine resin in crop protection // Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2020. Vol. 68, no. 14. P. 4144–4154. DOI: 10.1021/acs.jafc.0c00562.

27. Onoda Y., Magaribuchi T., Tamaki H. Effects of 12-sulfodehydroabietic acid monosodium salt (TA-2711), a new anti-ulcer agent, on gastric secretion and experimental ulcers in rats // Japanese Journal of Pharmacology. 1989. Vol. 51, no. 1. P. 65–73. DOI: 10.1254/jjp.51.65.

28. Xu Q.A., Madden T.L. Ecabet sodium // Analytical methods for therapeutic drug monitoring and toxicology. Hoboken: John Wiley & Sons, 2011. P. 183−207. DOI: 10.1002/9780470909799.ch5.

29. Yao G., Ye M., Huang R., Li Y., Zhu Y., Pan Y., et al. Synthesis and antitumor activity evaluation of maleopimaric acid N-aryl imide atropisomers // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2013. Vol. 23, no. 24. P. 6755–6758. DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.10.028.

30. Pogodin P.V., Lagunin A.A., Rudik A.V., Druzhilovskiy D.S., Filimonov D.A., Poroikov V.V. AntiBac-Pred: a web application for predicting antibacterial activity of chemical compounds // Journal of Chemical Information and Modeling. 2019. Vol. 59, no. 11. P. 4513–4518. DOI: 10.1021/acs.jcim.9b00436.

31. Urzúa A., Rezende M.С., Mascayano C., Vásquez L. A structure-activity study of antibacterial diterpenoids // Molecules. 2008. Vol. 13, no. 4. P. 882–891. DOI: 10.3390/molecules13040822.

32. Söderberg T.A., Holm S., Gref R., Hallmans G. Antibacterial effects of zinc oxide, rosin, and resin acids with special reference to their interactions. Scandinavian // Journal of Plastic and Reconstructive Surgery and Hand Surgery. 1991. Vol. 25, no. 1. P. 19–24. DOI: 10.3109/02844319109034918.

33. Savluchinske Feio S., Gigante B., Carlos Roseiro J., Marcelo-Curto M.J. Antimicrobial activity of diterpene resin acid derivatives // Journal of Microbiological Methods. 1999. Vol. 35, no. 3. P. 201–206. DOI: 10.1016/s0167-7012(98)00117-1.

34. Попова Л.М., Иванченко О.Б., Сюй Х., Цырульникова А.С., Касьянова Е.А., Гинак А.И. Оценка антимикробных свойств N-фенилимидов полифторалкиловых эфиров малеопимаровой кислоты // Бутлеровские сообщения. 2022. T. 71. N 8. С. 67–78. DOI: 10.37952/ROI-jbc-01/22-71-8-67. EDN: KTOBKT.

35. Fukui H., Koshimizu K., Egawa H. A new diterpene with antimicrobial activity from Chamaecyparis pisifera endle // Agricultural and Biological Chemistry. 1978. Vol. 42, no. 7. P. 1419–1423. DOI: 10.1271/bbb1961.42.1419.