Полимерные конъюгаты цефотаксима и кинетика его высвобождения

Целью проведенного исследования являлось изучение продуктов взаимодействия в растворе антибиотика цефотаксима с янтарным ангидридом, сополимером малеинового ангидрида и диальдегидной формой пшеничного крахмала. Показано, что в результате реакции цефотаксима с янтарным ангидридом образуется сукцинамид; для сополимера малеинового ангидрида вероятно связывание цефотаксима по типу нековалентного межмолекулярного взаимодействия. Обнаружено образование азометинового производного окисленного полисахарида с цефотаксимом, мольное соотношение исходных глюкозидных звеньев крахмала, диальдегидных непрореагировавших и связанных с цефотаксимом азометиновой связью составляет 0,204:0,606:0,19. Изучено высвобождение лекарственного вещества из полученной матричной формы в различных биорелевантных средах (физраствор, фосфатный буфер, буфер Трис-HCl). Установлено, что количество высвободившегося цефатоксима приближается к 100% за 10 ч, процесс его высвобождения протекает по двум фазам. В течение первой фазы (1–2 ч) в раствор выходит от 70 (рН 7,4–8,0) до 35% (рН 7,14) лекарственного вещества, после чего скорость процесса существенно снижается. Обработка кинетических данных по уравнениям первого порядка и Хигучи показала соответствие обеим моделям. Найденные константы скорости возрастают пропорционально величине рН раствора. Предполагается, что первоначально протекает гидролиз азометиновой связи с отщеплением молекул цефотаксима от полимерной матрицы, затем растворение находящихся на поверхности макромолекул окисленного крахмала, вследствие повышения вязкости слоя раствора, окружающего частицу конъюгата, скорость гидролиза снижается. В целом высвобождение цефотаксима из конъюгата протекает как реакция псевдопервого порядка, сопровождающаяся вкладом диффузионных процессов.

1. Bajwa N., Mahal S., Singh P.A., Jyoti K., Dewangan P., Madan J., et al. Drug – polymer conjugates: challenges, opportunities, and future prospects in clinical trials // Polymer-drug conjugates: linker chemistry, protocols and applications / eds J. Madan, A. Baldi, M. Chaudhary, N. Chopra. Cham: Springer, 2023. P. 389–469. DOI: 10.1016/B978-0-323-91663-9.00011-4.

2. Wable R.S., Jamble V.K., More A.V. Antibiotics resistance: global threat to public health // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2024. Vol. 2, no. 2. Р. 1–9. DOI: 10.5281/zenodo.10602984.

3. Kamaruzzaman N.F, Tan L.P., Hamdan R.H., Choong S.S., Wong W.K., Gibson A.J., et al. Antimicrobial polymers: the potential replacement of existing antibiotics? // International Journal of Molecular Sciences. 2019. Vol. 20, no. 11. P. 2747. DOI: 10.3390/ijms20112747.

4. Vilar G., Tulla-Puche J., Albericio F. Polymers and drug delivery systems // Current Drug Delivery. 2012. Vol. 9, no. 4. P. 367–394. DOI: 10.2174/156720112801323053.

5. Sung Y.K., Kim S.W. Recent advances in polymeric drug delivery systems // Biomaterials Research. 2020. Vol. 24. P. 12. DOI: 10.1186/s40824-020-00190-7.

6. Tudu M., Samanta A. Natural polysaccharides: chemical properties and application in pharmaceutical formulations // European Polymer Journal. 2023. Vol. 184. P. 111801. DOI: 10.1016/j.eurpolymj.2022.111801.

7. Nagaraja A., Jalageri M.D, Puttaiahgowda Y.M., Reddy K.R., Raghu A.V. A review on various maleic anhydride antimicrobial polymers // Journal of Microbiological Methods. 2019. Vol. 163. P. 105650. DOI: 10.1016/j.mimet.2019.105650.

8. Wal K., Stawiński W., Dmochowska A., Rutkowski P. Advanced antimicrobial materials and applications: maleic anhydride antimicrobial polymers // Advanced antimicrobial materials and applications / eds Inamuddin, M.I. Ahamed, R. Prasad. Singapore: Springer, 2020. P. 171–192. DOI: 10.1007/978-981-15-7098-8_7.

9. Münster L., Fojtů M., Capáková Z., Muchová M., Musilová L., Vaculovič T., et al. Oxidized polysaccharides for anticancer-drug delivery: what is the role of structure? // Carbohydrate Polymers. 2021. Vol. 257. P. 117562. DOI: 10.1016/j.carbpol.2020.117562.

10. Falsafi S.R., Topuz F., Rostamabadi H. Dialdehyde carbohydrates – advanced functional materials for biomedical applications // Carbohydrate Polymers. 2023. Vol. 321. P. 121276. DOI: 10.1016/j.carbpol.2023.121276.

11. Yong H., Liu J. Recent advances on the preparation conditions, structural characteristics, physicochemical properties, functional properties and potential applications of dialdehyde starch: a review // International Journal of Biological Macromolecules. 2024. Vol. 259. Part 1. P. 129261. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2024.129261.

12. Tyurina T.G., Kryuk T.V. Modification of maleic anhydride copolymers with aliphatic alkylamines and sulfanilamide // Russian Journal of Applied Chemistry. 2019. Vol. 92, no. 3. P. 351–359. DOI: 10.1134/S1070427219030054. EDN: VQTDTA.

13. Moghadam P.N., Azaryan E., Zeynizade B. Investigation of poly(styrene-alt-maleic anhydride) copolymer for controlled drug delivery of ceftriaxone antibiotic // Journal of Macromolecular Science, Part A: Pure and Applied Chemistry. 2010. Vol. 47, no. 8. Р. 839–848. DOI: 10.1080/10601325.2010.492265.

14. Крюк Т.В., Тюрина Т.Г., Кудрявцева T.A. Конъюгат натрия цефотаксима с картофельным крахмалом как потенциальная система доставки антибактериального средства // Химико-фармацевтический журнал. 2021. Т. 55. N 8. С. 50–54. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-8-50-54. EDN: PSOTWZ.

15. Bayer I.S. Controlled drug release from nanoengineered polysaccharides // Pharmaceutics. 2023. Vol. 15, no. 5. Р. 1364. DOI: 10.3390/pharmaceutics15051364.

16. Karakus G., Ece A., Yaglioglu A.S., Zengin H.B., Karahan M. Synthesis, structural characterization, and antiproliferative/cytotoxic effects of a novel modified poly(maleic anhydride-co-vinyl acetate)/doxorubicin conjugate // Polymer Bulletin. 2017. Vol. 74. P. 2159–2184. DOI: 10.1007/s00289-016-1821-1.

17. Chauhan K., Kaur J., Kumari A., Kumari A., Chauhan G.S. Efficient method of starch functionalization to bis-quaternary structure unit // International Journal of Biological Macromolecules. 2015. Vol. 80. P. 498–505. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2015.07.011.

18. Tessanan W., Phinyocheep P., Amornsakchai T. Development of biodegradable thermosetting plastic using dialdehyde pineapple stem starch // Polymers. 2023. Vol. 15, no. 18. P. 3832. DOI: 10.3390/polym15183832.

19. Kalosakas G. Interplay between diffusion and bond cleavage reaction for determining release in polymer – drug conjugates // Materials. 2023. Vol. 16, no. 13. Р. 4595. DOI: 10.3390/ma16134595.

20. Siepmann J., Peppas N.A. Modeling of drug release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) // Advanced Drug Delivery Reviews. 2001. Vol. 48, no. 2-3. P. 139–157. DOI: 10.1016/s0169-409x(01)00112-0.