Лиофилизация вакцин, не содержащих живых микроорганизмов

Представлен обзор отечественной и зарубежной научной и патентной литературы, а также нормативных документов, посвященных вопросам лиофилизации вакцин, не содержащих живых микроорганизмов. По данным Государственного реестра лекарственных средств выявлено, что все вакцины, не содержащие живых микроорганизмов и выпускаемые в сухой форме в Российской Федерации, получены путем сублимационного высушивания. Дано представление о качественном и количественном составе вспомогательных веществ (сред высушивания), применяемых при сублимационной сушке вакцин. Дан обзор особенностей основных этапов сублимационного высушивания (замораживание, сублимация (первичное высушивание) и десорбция (вторичное высушивание) и проанализированы их отличительные черты. Систематизированы сведения о вакцинах, не содержащих живых микроорганизмов, в форме лиофилизата, зарегистрированных в Российской Федерации. Представлена доступная информация о вакцинах, не содержащих живых микроорганизмов, в форме лиофилизата, производимых в США. При анализе литературных данных выявлено существенное разнообразие используемых вспомогательных веществ, применяемых при лиофилизации. Рассмотрено влияние на качество препаратов способа герметизации потребительской упаковки – в среде кислорода, инертного газа или под вакуумом. Отмечено, что для всего спектра производимых и зарегистрированных в России вакцин применена герметизация под вакуумом или в среде инертного газа (то есть в отсутствие кислорода). На ряде примеров показано воздействие технологических параметров процесса сублимационной сушки на качество препаратов. Показано, что на сохраняемость свойств вакцин при сублимационной сушке оказывает влияние ряд параметров, к основным из которых можно отнести скорость замораживания, а также температурно-временные параметры процессов первичной сушки и десорбции. Установлено, что правильный подбор качественно-количественных характеристик среды высушивания способствует сохранению целевых свойств лиофилизируемых препаратов. Проведенный анализ данных литературы позволяет учесть влияние описанных в обзоре параметров при разработке технологии производства иммунобиологических препаратов для профилактики и лечения инфекционных заболеваний.

лиофилизация, вакцины, не содержащие живых микроорганизмов, вспомогательные вещества, технологические характеристики

1. Plotkin S.A., Springer N.Y. History of Vaccine Development. New York: Springer, 2011. 364 p. DOI: 10.1007/978-1-4419-1339-5_6

2. Salmon D.E., Smith T. On a new method of producing immunity from contagious diseases // Proceedings of the Biological Society of Washington. 1884–1886. Vol. 3. Р. 29–33.

3. Varshney D., Singh M. Lyophilized Biologics and Vaccines. Modality-Based Approaches. New York: Springer, 2015. 401 р. DOI: 10.1007/978-1-4939-2383-0

4. Pikal M.J. Freeze-drying of proteins. Part I: process design // BioPharm. 1990. Vol. 3. P. 18–28.

5. Гусаров Д.А. Лиофилизация биофармацевтических белков (миниобзор) // Биофармацевтический журнал. 2010. Т. 2. N 5. С. 3–7.

6. Wang W. Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals // International journal of pharmaceutics. 2000. Vol. 203. Issue 1-2. Р. 1–60. https://doi.org/10.1016/S0378-5173(00)00423-3

7. Pikal M.J., Rambhatla S., Ramot R. The Impact of the Freezing Stage in Lyophilization: Effects of the Ice Nucleation Temperature on Process Design and Product Quality // Journal of the American Pharmacists Association. 2002. Vol. 5. Р. 48–53.

8. Tang X., Pikal M.J. Design of Freeze-Drying Processes for Pharmaceuticals: Practical Advice // Pharmaceutical Research. 2004. Vol. 21. Issue 2. Р. 191–200.

9. Franks F., Auffret T. Freeze-Drying of Pharmaceuticals and Biopharmaceuticals. Principles and Practice. Cambridge, UK: RSCPublishing, 2007. 206 р.

10. Searles J.A., Carpenter J.F., Randolph T.W. The ice nucleation temperature determines the primary drying rate of lyophilization for samples frozen on a temperature-controlled shelf // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2001. Vol. 90. Issue 7. Р. 860–871. https://doi.org/10.1002/jps.1039

11. Cochran T., Nail S.L. Ice nucleation temperature influences recovery of activity of a model protein after freeze drying // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2009. Vol. 98. Issue 9. Р. 3495–3498. DOI: 10.1002/jps.21815

12. Heller M.C., Carpenter J.F., Randolph T.W. Protein formulation and lyophilization cycle design: prevention of damage due to freezeconcentration induced phase separation // Biotechnology and Bioengineering. 1999. Vol. 63. Issue 2. Р. 166–174. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0290(19990420)63:23.0.CO;2-H

13. Franks F. Freeze-drying of bioproducts: putting principles into practice // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 1998. Vol. 45. Issue 3. Р. 221–229. https://doi.org/10.1016/S0939-6411(98)00004-6

14. Collier L.H. The development of a stable smallpox vaccine // Epidemiology and Infection. 1955. Vol. 53. Issue 1. Р. 76–101. htts://doi.org/10.1017/S002217240000053X

15. Constantino H.R., Pikal M.J. Lyophilization of Biopharmaceuticals. Arlington, VA, USA: AAPS Press, 2004. 686 p.

16. Нежута А.А., Сербис Е.С., Диденко А.А., Головлева С.И. Некоторые аспекты сублимационного высушивания биоматериалов // Фармацевтические технологии и упаковка. 2012. N 4. С. 38–40.

17. Нежута А.А., Сербис Е.С. Разработка научно обоснованных режимов сублимационной сушки биопрепаратов // Биотехнология. 2001. N 6. С. 59–67.

18. Могилюк В. Аспекты лиофилизационной сушки водных растворов // Фармацевтическая отрасль. 2014. N 5 (46). С. 46–53.

19. Комиссаров А.В., Бибиков Д.Н., Волох О.А., Бадарин С.А., Синицына Н.В., Костылева Н.И., Германчук В.Г., Никифоров А.К. Лиофилизация живых вакцин // Вестник биотехнологии и физикохимической биологии имени Ю.А. Овчинникова. 2018. Т. 14. N 3. С. 56–73.

20. Rey L.R. Glimpses into the fundamental aspects of freeze drying. In: Development in Biological Standardization (edited by V.J. Cabasso, R.H. Regamey). Basel: S. Krager, 1977. Vol. 16. Р. 20–27.

21. Пат. № 2002115810. A61K 39/29. Российская Федерация. Лиофилизированная антигерпетическая вакцина / С.М. Кузина, И.Л. Куликова,Т.В. Хорошева, Э.Ю. Мордвинцева; заявитель и патентообладатель ЗАО «Фирма “Витафарм”». Заявл. 14.06.2002; опубл. 10.02.2004.

22. Гаврилова М.А., Шкуратова О.В., Мальцева Г.Г., Быстрицкий Л.Д., Рузавина Е.В. «Оспавир» – новый препарат для первичной вакцинации против натуральной оспы двухэтапным методом // Сибирский медицинский журнал. 2009. N 2. Вып. 2. С. 63–67.

23. Пат. № 2259214. A61K 39/285. Российская Федерация. Способ получения вакцины оспенной инактивированной сухой «Оспавир» / Л.Д Быстрицкий, Н.Х. Ставицкая, Г.Г. Мальцева, В.В. Перекрест, Т.А. Васильева, О.И. Шарова, М.А. Гаврилова; заявл. 28.01.2004;опубл. 27.08.2005.

24. Пат. № 2671525. А61К 39/02. Российская Федерация. Рекомбинантный вакцинный препарат пролонгированного действия для профилактики чумы у млекопитающих и человека и способ его получения / И.А. Дятлов, А.Н. Сомов, И.А. Дунайцев, П.Х. Копылов, С.А. Иванов, А.И. Борзилов, А.П. Анисимов, М.В. Храмов. Заявл. 07.12.2015; опубл. 01.11.2018.

25. Комиссаров А.В., Кочкалова Н.Е., Синицына Н.В., Бадарин С.А., Костылева Н.И., Волох О.А., Клокова О.Д., Никифоров А.К. Исследование процесса сублимационного высушивания иммуногенов холерной химической вакцины // Проблемы особо опасных инфекций. 2016. N 1. С. 90–93. DOI: 10.21055/0370-1069-2016-1-90-93

26. Белякова О.В., Николаева А.М., Соснина О.Ю., Дрожжачих О.С. Разработка и стандартизация лиофилизированной формы вакцины для профилактики инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae типа B // Пермский медицинский журнал. 2014. Т. XXXI. N 2. С. 102–108.

27. Семакова А.П., Кудрявцева О.М., Попова П.Ю., Комиссаров А.В., Микшис Н.И. Стабилизация путем лиофилизации иммуногенных антигенов Bacillus anthracis в составе прототипа рекомбинантной вакцины против сибирской язвы // Биотехнология. 2017. Т. 33. N 3. С. 57–65. DOI: 10.21519/0234-2758-2017-33-3-57-65

28. Микшис Н.И., Семакова А.П., Попова П.Ю., Кудрявцева О.М., Бугоркова С.А., Комиссаров А.В., Германчук В.Г., Попов Ю.А. Определение соответствия прототипа рекомбинантной сибиреязвенной вакцины требованиям, предъявляемым к иммунобиологическим препаратам // Инфекция и иммунитет. 2018. Т. 8. N 3. С. 388–392. https://doi.org/10.15789/2220-7619-2018-3-388-392

29. Пат. № 2181294. A61K 39/07. Российская Федерация. Способ получения сухой комбинированной сибиреязвенной вакцины / В.В. Кожухов, В.А. Меновщиков, Е.В. Пименов, В.В. Сероглазов, В.А. Юдников. Патентообладатель НИИ Микробиологии МО РФ; заявл. 11.08.1999; опубл. 20.04.2002.

30. Пат. № 2498815. A61K 39/095. Российская Федерация. Набор для получения иммуногенной композиции против Neisseria meningitidis серологической группы В / Д. Каззаз, М. Конторни, Д. О’Хейган, М. Сингх, М. Угоззоли. Патентообладатель Novartis AG; заявл. 17.10.2008; опубл. 20.11.2013.

31. Amorij J-P., Saluja V., Petersen A.H., Hinrichs W.L.J., Huckriede A., Frijlink H.W. Pulmonary delivery of an inulin-stabilized influenza subunit vaccine prepared by spray-freeze drying induces systemic, mucosal humoral as well as cell-mediated immune responses in BALB/c mice // Vaccine. 2007. Vol. 25. No. 52. Р. 8707–8717. DOI: 10.1016/j.vaccine.2007.10.035

32. Amorij J-P., Meulenaar J., Hinrichs W.L.J., Stegmann T., Huckriede A., Coenen F., Frijlink H.W. Rational design of an influenza subunit vaccine powder with sugar-glass-technology: Preventing conformational changes of haemagglutinin during freezing and freeze-drying // Vaccine. 2007. Vol. 25. No. 35. Р. 6447–6457. DOI: 10.1016/j.vaccine.2007.06.054

33. Amorij J-P., Meulenaar J., Hinrichs W.L.J., Stegmann T., Huckriede A., Coenen F., Frijlink H.W. Inulin sugar glasses preserve the structural integrity and biological activity of influenza virosomes during freeze-drying and storage // European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2007. Vol. 32. No. 1. Р. 33–44. DOI: 10.1016/j.ejps.2007.05.112

34. Jiang G., Joshi S.B., Peek L.J., Brandau D.T., Huang J., Ferriter M.S., Woodley W.D., Ford B.M., Mar K.D., Mikszta J.A., Hwang C.R., Ulrich R., Harvey N.G., Middaugh C.R., Sullivan V.J. Anthrax vaccine powder formulations for nasal mucosal delivery // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2006. Vol. 95. No. 1. Р. 80–96. DOI: 10.1002/jps.20484

35. Czyz M., Dembczynski R., Marecik R., Wojas-Turek J., Milczarek M., Pajtasz-Piasecka E., Wietrzyk J., Pniewski T. Freeze-Drying of Plant Tissue Containing HBV Surface Antigen for the Oral Vaccine against Hepatitis B // BioMed Research International. 2014. Article ID 485689. DOI: 10.1155/2014/485689

36. Ohtomo N., Mizuno K., Hamada F., Mizokami H. Lyophilized hepatitis B vaccine. United States Patent no. 4710378. A61K 39/00. 1987.

37. Kraan H., van Herpen P., Kersten G., Amorij J.-P. Development of Thermostable Lyophilized Inactivated Polio Vaccine // Pharmaceutical Research. 2014. Vol. 31. Issue 1. P. 2618–2629. DOI: 10.1007/s11095-014-1359-6

38. Chisholm C.F., Kang T.J., Lehrer A., Donini O., Randolph T.W. Thermostable Ebola virus vaccine formulations lyophilized in the presence of aluminum hydroxide // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2019. Vol. 136. Р. 213–220. DOI: 10.1016/j.ejpb.2019.01.019

39. Hassett K.J., Vance D.J., Jain N.K., Sahni N., Rabia L.A., Cousins M.C., Joshi S., Volkin D.B., Middaugh C.R., Mantis N.J., J.F. Carpenter, Randolph T.W. Glassy-State Stabilization of a Dominant Negative Inhibitor Anthrax Vaccine Containing Aluminum Hydroxide and Glycopyranoside Lipid A Adjuvants // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015. Vol. 104. Р. 627–639. DOI: 10.1002/jps.24295

40. Hassett K.J., Meinerz N.M., Semmelmann F., Cousins M.C., Garcea R.L., Randolph T.W. Development of a highly thermostable, adjuvanted human papillomavirus vaccine // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2015. Vol. 94. Р. 220–228. DOI: 10.1016/j.ejpb.2015.05.009

41. Gill D., Sharma S. Novel multivalent polysaccharide – protein conjugate vaccine composition and formulation thereof. WO/2019/003238. A61K 47/36. 2019.

42. Chintala R.V., Bhambhani A. HPV vaccine formulations comprising aluminum adjuvant and methods of producing same. United States Patent no. US20170157238. A61K 39/12. 2017.

43. Huiying S., Xiubao R. Lyophilized inactivated Japanese encephalitis vaccine. China Patent no. CN102631672. A61K 39/12. 2014.

44. Watkinson A., Duchars M. Stable vaccine compositions and methods of use. WO/2010/084298. A61K 39/07. 2010.

45. Yoichiro K., Nobuya O. Herpes simplex virus subunit vaccine. Canadian Patent 1244766. A61K 39/245. 1988.