Синтез и кристаллическая структура цитотоксического комплекса меди(II) с 1,10-фенантролин-5,6-дионом и производным изотиазола

Комплексы меди(II) на основе олигопиридинов привлекают интерес исследователей в качестве возможных противоопухолевых агентов ввиду их выдающихся цитотоксических свойств и способности связываться/расщеплять ДНК. В настоящем исследовании был получен и охарактеризован с помощью ИК-спектроскопии, элементного, рентгенофазового и рентгеноструктурного анализа комплекс меди(II) с 1,10-фенантролин-5,6-дионом (phendione) и 4,5-дихлоро-изотиазол-3-карбоновой кислотой, [Cu(phendione)L₂]·C₂H₅OH. Согласно данным рентгеноструктурного анализа, полученное соединение является моноядерным, при этом две молекулы изотиазола и 1,10-фенантролин-5,6-дион образуют квадратно-пирамидальное окружение центрального атома. Данные рентгеноструктурного анализа согласуются с данными ИК-спектроскопии, указывающими на наличие характеристичных полос валентных колебаний карбонильной и карбоксильной групп олигопиридина и производного изотиазола соответственно. Расчеты, выполненные методом теории функционала плотности (DFT) с использованием программного пакета ADF, позволили оптимизировать геометрию комплекса и вычислить теоретический ИК-спектр, который хорошо согласуется с экспериментальным. Цитотоксичность комплексов и исходных реагентов исследована на клеточных линиях HepG2 (гепатоцеллюлярная карцинома) и MCF-7 (аденокарцинома молочной железы). Комплекс проявляет высокую дозозависимую цитотоксическую активность, при этом значения параметра IC₅₀ составляют 0,60±0,03 мкМ (HepG2) и 0,96±0,13 мкМ (MCF-7), что превышает активность цисплатина по отношению к данным клеточным линиям. Активность комплекса обусловлена присутствием лиганда phendione, который в свободном виде также обладает токсичностью.

1. Bencini A., Lippolis V. 1,10-Phenanthroline: A versatile building block for the construction of ligands for various purposes // Coordination Chemistry Reviews. 2010. Vol. 254, no. 17. P. 2096– 2180. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2010.04.008.

2. Krasnovskaya O., Naumov A., Guk D., Gorelkin P., Erofeev A., Beloglazkina E., et al. Copper coordination compounds as biologically active agents // International Journal of Molecular Sciences. 2020. Vol. 21, no. 11. P. 3965. https://doi.org/10.3390/ijms21113965.

3. Dey D., Roy A. B., Ranjani A., Gayathri L., Chandraleka S., Dhanasekaran D., et al. Synthesis and bio-catalytic activity of isostructural cobalt(III)-phenanthroline complexes // Journal of Chemical Sciences. 2015. Vol. 127, no. 4. P. 649–661. https://doi.org/10.1007/s12039-015-0817-y.

4. Al-Omair M. A. Biochemical activities and electronic spectra of different cobalt phenanthroline complexes // Arabian Journal of Chemistry. 2019. Vol. 12, no. 7. P. 1061–1069. https://doi.org/10.1016/j.arabjc.2018.11.006

5. Čongrádyová A., Jomová K., Kuckova L., Kožíšek J., Moncol’ J., Valko M. Antimicrobial activity of copper(II) complexes // Journal of Microbiology, Biotechnology and Food Sciences. 2014. Vol. 3, special issue 1. P. 67–70.

6. Mahalakshmi R., Raman N. A Therapeutic journey of mixed ligand complexes containing 1,10-phenanthroline derivatives: A review // International Journal of Current Pharmaceutical Research. 2016. Vol. 8, no. 3. P. 1–6.

7. Viganor L., Howe O., McCarron P., McCann M., Devereux M. The antibacterial activity of metal complexes containing 1,10-phenanthroline: Potential as alternative therapeutics in the era of antibiotic resistance // Current Topics in Medicinal Chemistry. 2016. Vol. 17, no. 11. P. 1280–1302. https://doi.org/10.2174/1568026616666161003143333.

8. Galindo-Murillo R., García-Ramos J. C., Ruiz-Azuara L., Cheatham T. E., Cortés-Guzmán F. Intercalation processes of copper complexes in DNA // Nucleic Acids Research. 2015. Vol. 43, no. 11. P. 5364–5376. https://doi.org/10.1093/nar/gkv467.

9. Sigman D. S., Graham D. R., D'Aurora V., Stern A. M. Oxygen-dependent cleavage of DNA by the 1,10-phenanthroline.cuprous complex. Inhibition of Escherichia coli DNA polymerase I // Journal of Biological Chemistry. 1979. Vol. 254, no. 24. P. 12269–12272.

10. Serment-Guerrero J., Bravo-Gomez M. E., Lara-Rivera E., Ruiz-Azuara L. Genotoxic assessment of the copper chelated compounds Casiopeinas: Clues about their mechanisms of action // Journal of Inorganic Biochemistry. 2017. Vol. 166. P. 68–75. https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2016.11.007.

11. Bravo-Gómez M. E., Dávila-Manzanilla S., Flood-Garibay J., Muciño-Hernández M. Á., Mendoza Á., García-Ramos J. C., et al. Secondary ligand effects on the cytotoxicity of several Casiopeína’s group II compounds // Journal of the Mexican Chemical Society. 2012. Vol. 56, no. 1. P. 85–92.

12. Tabti R., Tounsi N., Gaiddon C.,Bentouhami E., Désaubry L. Progress in copper complexes as anticancer agents // Medicinal Chemistry. 2017. Vol. 7, no. 5. P. 875–879. https://doi.org/10.4172/2161-0444.1000445.

13. Kletskov A. V., Bumagin N. A., Zubkov F. I., Grudinin D. G., Potkin V. I. Isothiazoles in the design and synthesis of biologically active substances and ligands for metal complexes // Synthesis. 2020. Vol. 52, no 2. P. 159–188. https://doi.org/10.1055/s-0039-1690688.

14. Eremina J. A., Lider E. V., Sukhikh T. S., Klyushova L. S., Perepechaeva M. L., Sheven' D. G., et al. Water-soluble copper(II) complexes with 4,5-dichloro-isothiazole-3-carboxylic acid and heterocyclic N-donor ligands: Synthesis, crystal structures, cytotoxicity, and DNA binding study // Inorganica Chimica Acta. 2020. Vol. 510. Article number 119778. https://doi.org/10.1016/j.ica.2020.119778.

15. Kaberdin R. V., Potkin V. I. Isothiazoles (1,2-thiazoles): synthesis, properties and applications // Russian Chemical Reviews. 2002. Vol. 71, no. 8. P. 673–694.

16. De Oliveira Silva A., McQuade J., Szostak M. Recent Advances in the Synthesis and Reactivity of Isothiazoles // Advanced Synthesis and Catalysis. 2019. Vol. 361, no. 13. P. 3050–3067. https://doi.org/10.1002/adsc.201900072.

17. Perdew J. P., Burke K., Ernzerhof M. Generalized gradient approximation made simple // Physical Review Letters. 1996. Vol. 77, no. 18. P. 3865– 3868. https://doi.org/10.1103/PhysRevLett.77.3865.

18. Van Lenthe E., Baerends E. J. Optimized Slater-type basis sets for the elements 1-118 // Journal of Computational Chemistry. 2003. Vol. 24, no. 9. P. 1142–1156. https://doi.org/10.1002/jcc.10255.

19. Sheldrick G. M. SHELXT – Integrated space-group and crystal-structure determination // Acta Crystallographica, Section A: Foundations of Crystallography. 2015. Vol. A71, no. 1. P. 3–8. https://doi.org/10.1107/S2053273314026370.

20. Sheldrick G. M. Crystal structure refinement with SHELXL // Acta Crystallographica, Section C: Structural Chemistry. 2015, vol. C71, no. 1, pp. 3–8. https://doi.org/10.1107/S20532296140242183.

21. Dolomanov O. V., Bourhis L. J., Gildea R. J., Howard J. A. K., Puschmann H. OLEX2: A complete structure solution, refinement and analysis program // Journal of Applied Crystallography. 2009. Vol. 42, no 2. P. 339–341. http://dx.doi.org/10.1107/S0021889808042726.

22. Eremina J. A., Lider E. V., Kuratieva N. V., Samsonenko D. G., Klyushova L. S., Sheven' D. G., et al. Synthesis and crystal structures of cytotoxic mixed-ligand copper(II) complexes with alkyl tetrazole and polypyridine derivatives // Inorganica Chimica Acta. 2021. Vol. 516. Article number 120169. https://doi.org/10.1016/j.ica.2020.120169.

23. Pearson R. G. Absolute electronegativity and hardness: applications to organic chemistry // Journal of Organic Chemistry. 1989. Vol. 54, no. 6. P. 1423–1430. https://doi.org/10.1021/jo00267a034.

24. Eremina J. A., Ermakova E. A., Smirnova K. S., Klyushova L. S., Berezin A. S., Sukhikh T. S., et al. Cu(II), Co(II), Mn(II) complexes with 5-phenyltetrazole and polypyridyl ligands: Synthesis, characterization and evaluation of the cytotoxicity and antimicrobial activity // Polyhedron. 2021. Vol. 206. Article number 115352. https://doi.org/10.1016/j.poly.2021.115352.