Синтез и антимикробная активность функционально замещенных 1,3-диоксациклоалканов

Одним из направлений развития органической химии является синтез биологически активных соединений, в том числе обладающих бактерицидной активностью, на основе доступного нефтехимического сырья. С целью расширения библиотеки биоактивных соединений, содержащих 1,3-диоксациклановый фрагмент, осуществлен синтез производных 5-ацил-5-изопропил-1,3-диоксана – 1-(5-изопропил-1,3-диоксан-5-ил)этанола и (1-(5-изопропил-1,3-диоксан-5-ил)этилфенилкарбамата. Изучено влияние функционально 2,2,4-тризамещенных 1,3-диоксоланов и синтезированных соединений, содержащих 1,3-диоксановый фрагмент, на рост штаммов грамотрицательных и грамположительных бактерий, низших грибов Candida albicans. Исследования структуры и активности показали, что 2-метил-2-этил-4-хлорметил-1,3-диоксолан, содержащий хлорметильную группу, обладает противомикробным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных тест-культур и слабой противогрибковой активностью (минимальная ингибирующая концентрация 100 мкг/мл) в отношении более низких грибов Candida Albicans. 1-(5-Изопропил-1,3-диоксан-5-ил)этанол проявляет противогрибковую активность (минимальная ингибирующая концентрация 2 мкг/мл) и резко снижает антимикробную активность против Klebsiella pneumonia, Staphylococcus aureus, Enterobacter aerogenes (минимальная ингибирующая концентрация 100 мкг/мл), в отличие от сходного по строению 2-метил-2-этил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолана, не проявившего аналогичных свойств. 5-Ацил-5-изопропил-1,3-диоксан, содержащий в структуре карбонильную группу, проявил антимикробную активность (минимальная ингибирующая концентрация 25 мкг/мл) в отношении грамотрицательных тест-культур, за исключением Pseudomonas aeruginosa. Гетероциклы (2-метил-2-этил-4-хлорметил-, 2-изобутил-2,4-диметил-, 2-метил-2-изобутил-4-хлорметил- и 2-метил-2-изобутил-4-гидроксиметил-1,3-диоксоланы) в концентрациях до 100 мкг/мл не ингибировали жизнедеятельность изученных бактерий и низших грибов. Полученные результаты показывают перспективность продолжения поиска новых антимикробных и противогрибковых препаратов ряда 1,3-диоксациклоалканов, структура которых принципиально отличается от известных антибактериальных препаратов.

1. Maximov A.L., Nekhaev A.I., Ramazanov D.N. Ethers and acetals, promising petrochemicals from renewable sources // Petroleum Chemistry. 2015. Vol. 55. P. 1–21. DOI: 10.1134/S0965544115010107.

2. Опарина Л.А., Колыванов Н.А., Гусарова Н.К., Сапрыгина В.Н. Оксигенатные добавки к топливу на основе возобновляемого сырья // Известия вузов. Прикладная химия и биотехнология. 2018. Т. 8. N. 1. С. 19–34. DOI: 10.21285/2227-2925-2018-8-1-19-34. EDN: UQKXXE.

3. Ramazanov D.N., Nekhaev A.I., Samoilov V.O., Maximov A.L., Dzhumbe A. Egorova E.V. Reaction between glycerol and acetone in the presence of ethylene glycol // Petroleum Chemistry. 2015. Vol. 55. P. 140–145. DOI: 10.1134/S0965544115020152.

4. Varfolomeev S.D., Vol’eva V.B., Komissarova N.L., Kurkovskaya L.N., Malkova A.V., Ovsyannikova M.N., et al. New possibilities in the synthesis of fuel oxygenates from renewable sources // Russian Chemical Bulletin. 2019. Vol. 68. P. 717–724. DOI: 10.1007/s11172-019-2478-3.

5. Раскильдина Г.З., Борисова Ю.Г., Спирихин Л.В., Злотский С.С. Получение и физико-химические характеристики изомерных 2-, 4-замещенных 1,3-диоксациклоалканов // Химия и технология органических веществ. 2019. N 1. С. 4–12. DOI: 10.54468/25876724_2019_1_4. EDN: BZCKUO.

6. Kadiev K.M., Batov A.E., Dandaev A.U., Kadieva M.Kh., Oknina N.V., Maksimov A.L. Hydrogenation pro- cessing of oil wastes in the presence of ultrafine catalysts // Petroleum Chemistry. 2015. Vol. 55. P. 667–672. DOI: 10.1134/S0965544115080083.

7. Raskil’dina G.Z., Sultanova R.M., Zlotsky S.S. gem-Dichlorocyclopropanes and 1,3-dioxacyclanes: synthesis based on petroleum products and use in low-tonnage chemistry // Reviews and Advances in Chemistry. 2023. Vol. 13. P. 15–27. DOI: 10.1134/S2634827623700150.

8. Campos J., Saniger E., Marchal J.A., Aiello S., Suarez I., Boulaiz H., et al. New medium oxacyclic O,N-acetals and related open analogues: biological activities // Current Medicinal Chemistry. 2005. Vol. 12, no. 12. P. 1423–1438. DOI: 10.2174/0929867054020927.

9. Iovinella I., Mandoli A., Luceri C., D’Ambrosio M., Caputo B., Cobre P., et al. Cyclic acetals as novel longlasting mosquito repellents // Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2023. Vol. 71, no. 4. P. 2152–2159. DOI: 10.1021/acs.jafc.2c05537.

10. Sedrik R., Bonjour O., Laanesoo S., Liblikas I., Pehk T., Jannasch P., et al. Chemically recyclable poly(β-thioether ester)s based on rigid spirocyclic ketal diols derived from citric acid // Biomacromolecules. 2022. Vol. 23, no. 6. P. 2685–2696. DOI: 10.1021/acs.biomac.2c00452.

11. El Maatougui A., Azuaje J., Coelho A., Cano E., Yanez M., Lopez C., et al. Discovery and preliminary SAR of 5-arylidene-2,2-dimethyl-1,3-dioxane- 4,6-diones as platelet aggregation inhibitors // Combinatorial Chemistry and High Throughput Screening. 2012. Vol. 15, no. 7. P. 551–554. DOI: 10.2174/138620712801619122.

12. Franchini S., Bencheva L.I., Battisti U.M., Tait A., Sorbi C., Fossa P., et al. Synthesis and biological evaluation of 1,3-dioxolane-based 5-HT1A receptor agonists for CNS disorders and neuropathic pain // Future Medicinal Chemistry. 2018. Vol. 10, no. 18. P. 2137–2154. DOI: 10.4155/fmc-2018-0107.

13. Zhang Q., Cao R., Liu A., Lei S., Li Y., Yang J., et al. Design, synthesis and evaluation of 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane derivatives as human rhinovirus 3C protease inhibitors // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2017. Vol. 27, no. 17. P. 4061–4065. DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.07.049.

14. Раскильдина Г.З., Борисова Ю.Г., Нурланова С.Н., Баширов И.И., Фахретдинова А.К., Пурыгин П.П. [и др.]. Антикоагуляционная и антиагрегационная активности ряда замещенных гем-дихлорциклопропанов и 1,3-диоксациклоалканов // Бутлеровские сообщения. 2022. Т. 70. N 5. С. 86–91. DOI: 10.37952/ROI-jbc-01/22-70-5-86. EDN: SSWALS.

15. Min L.-J., Wang H., Bajsa-Hirschel J., Yu C.S., Wang B., Yao M.-M., et al. Novel dioxolane ring compounds for the management of phytopathogen diseases as ergosterol biosynthesis inhibitors: synthesis, biological activities, and molecular docking // Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2022. Vol. 70, no. 14. P. 4303–4315. DOI: 10.1021/acs.jafc.2c00541.

16. Хуснутдинова Н.С., Сахабутдинова Г.Н., Раскильдина Г.З., Мещерякова С.А., Злотский С.С., Султанова Р.М. Синтез и цитотоксическая активность сложных эфиров дитерпеновых кислот, содержащих циклоацетальный фрагмент // Известия высших учебных заведений. Серия Химия и химическая технология. 2022. Т. 65. N 4. С. 6–12. DOI: 10.6060/ivkkt.20226504.6516. EDN: KMZYIR.

17. Yuan L., Li Z., Zhang X., Yuan X. Crystal structure and biological activity of (3-methyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-3-yl)methanol synthesized with nanosolid superacid // Journal of Nanoscience and Nanotechnology. 2017. Vol. 17, no. 4. P. 2624–2627. DOI: 10.1166/jnn.2017.12701.

18. Pustylnyak V., Kazakova Y., Yarushkin A., Slynko N., Gulyaeva L. Effect of several analogs of 2,4,6-triphenyldioxane-1,3 on CYP2B induction in mouse liver // Chemico-Biological Interactions. 2011. Vol. 194, no. 2-3. P. 134–138. DOI: 10.1016/j.cbi.2011.09.003.

19. Sekimata K., Ohnishi T., Mizutani M., Todoroki Y., Han S.Y., Uzawa J., et al. Brz220 Interacts with DWF4, a cytochrome P450 monooxygenase in brassinosteroid biosynthesis, and exerts biological activity // Bioscience, Biotechnology & Biochemistry. 2008. Vol. 72, no. 1. P. 7–12. DOI: 10.1271/bbb.70141.

20. Schmidt E.Yu., Bidusenko I.A., Ushakov I.A., Trofimov B.A. Unfolding the frontalin chemistry: a facile selective hydrogenation of 7-methylidene-6,8-dioxabicyclo[3.2.1] octanes, 2:2 ensembles of ketones and acetylene // Mendeleev Communications. 2018. Vol. 28, no. 5. P. 513–514. DOI: 10.1016/j.mencom.2018.09.021.

21. Sapozhnikov S.V., Shtyrlin N.V., Kayumov A.R., Zamaldinova A.E., Iksanova A.G., Nikitina Е.V., et al. New quaternary ammonium pyridoxine derivatives: synthesis and antibacterial activity // Medicinal Chemistry Research. 2017. Vol. 26. P. 3188–3202. DOI: 10.1007/s00044-017-2012-9.

22. Мусин А.И., Борисова Ю.Г., Раскильдина Г.З., Спирихин Л.В., Султанова Р.М., Злотский С.С. Синтез, строение и биологическая активность 2,2,4-тризамещенных 1,3-диоксоланов // Известия высших учебных заведений. Серия Химия и химическая технология. 2023. Т. 66. N 9. С. 20–27. DOI: 10.6060/ivkkt.20236609.6829. EDN: OMHWYL.

23. Gorrichon J.-P., Gaset A., Delmas M. One-step synthesis of 1,3-dioxanes from ketones and paraformaldehyde with a cation exchange resin as catalyst // Synthesis. 1979. Vol. 3. P. 219. DOI: 10.1055/s-1979-28628.

24. Мусин А.И., Борисова Ю.Г., Раскильдина Г.З., Даминев Р.Р., Давлетшин А.Р., Злотский С.С. Гетерогенно-каталитическое восстановление замещенных 5-ацил1,3-диоксанов // Тонкие химические технологии. 2022. Т. 17. N 3. С. 201–209. DOI: 10.32362/2410-6593-2022-17-3-201-209. EDN: MXMOUE.