Синтез и биологические испытания на пестицидную активность 8-азастероидов

Целью данного исследования является синтез и тестирование на пестицидную активность 2,3-диметокси-16,16-диметил-D-гомо-8-азагона-1,3,5(10),13-тетраен-12,17а-диона и гидрохлорида 2,3-диметокси-16,16-диметил-D-гомо-8-азагона-1,3,5(10),13-тетраен-12-имино-17а-она, которые могли бы стать основой средств защиты растений. Первое соединение было получено конденсацией 6,7-диметокси-2,3-дигидроизохинолина с 2-ацетил-5,5-диметилциклогексан-1,3-дионом. Второе – взаимодействием первого с хлористым аммонием. 2-Ацетил-5,5-диметилциклогексан-1,3- дион был получен нагреванием димедона с уксусной кислотой в полифосфорной кислоте. 6,7- Диметокси-2,3-дигидроизохинолин был синтезирован в две стадии. Кипячением 2-(3,5-диметоксифенил)этиламина в муравьиной кислоте получали соответствующий амид, циклизацию которого проводили в присутствии хлорокиси фосфора. Структура полученных соединений подтверждена данными ИК, 1Н ЯМР, УФ-спектров и элементного анализа. В ИК-спектрах поглощения 2,3-диметокси-16,16-диметил-D-гомо-8-азагона-1,3,5(10),13-тетраен-12,17а-диона и гидрохлорида 2,3- диметокси-16,16-диметил-D-гомо-8-азагона-1,3,5(10),13-тетраен-12-имино-17а-она присутствуют полосы енаминодикетонной (1535, 1580, 1615, 1625, 1670 см-1 ) и ениминокетонной (1595, 1650, 3260 см-1 ) групп соответственно. В их УФ-спектрах поглощения, записанных в этаноле, имеются две полосы поглощения (265,303 и 268,317 нм), соответствующие ππ*-переходам тех же фрагментов молекул. В масс-спектрах двух полученных тетрациклов присутствуют пики молекулярных ионов. 1Н ЯМР-спектры соответствуют структурам всех полученных соединений. Синтезированные соединения были испытаны на некоторых видах инсектицидной (против Toxoptera graminum, Musca domestica, Meloidogyne incognita, Heliothis virescens, Diabrotica undecimpunctata howardi, Caenorhabditis elegans), фунгицидной (против Drechslera, Erysiphe, Puccinia, Peronospora) и гербицидной активности (против Amaranthus retroflexus, Brassica rapa, Abutilon theophrasti, Alopecurus myosuroides, Avena fatua, Echinochloa crusgalli). Оба синтезированные соединения показали гербицидную активность против Amaranthus retroflexus, Brassica rapa, Abutilon theophrasti и инсектицидную против Toxoptera graminum. Гидрохлорид 2,3-диметокси-16,16-диметил-D-гомо-8-азагона1,3,5(10),13-тетраен-12-имино-17а-онa проявил инсектицидную активность против Musca domestica и фунгицидную против Drechslera.

1. Ibrahim-Ouali M. Total synthesis of steroids and heterosteroids from BISTRO. Steroids. 2015;98(6):9- 28. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2015.02.014.

2. Kaplan W., Khatri H. R., Nagorny P. Concise enantioselective total synthesis of cardiotonic steroids 19-hydroxysarmentogenin and trewianin aglycone. Journal of the American Chemical Society. 2016;138 (22):7194-7198. https://doi.org/10.1021/jacs.6b04029.

3. Khatri H. R., Bhattarai B., Kaplan W., Li Zh., Long M. J., Aye Y., et al. Modular total synthesis and cell-based anticancer activity evaluation of ouabagenin and other cardiotonic steroids with varying degrees of oxygenation. Journal of the American Chemical Society. 2019;141(12):4849-4860. https://doi.org/10.1021/jacs.8b12870.

4. Iqbal A., Siddiqui T. A review on synthesis and biological activities of D-ring modified pregnenolone. Steroids. 2021;170(6):108827. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2021.108827.

5. Martinez-Gallegos A. A., Guerrero-Luna G., Ortiz-Gonzalez A., Cardenas-Garcia M., Bernes S., Hernandez-Linares M. G. Azasteroids from diosgenin: synthesis and evaluation of their antiproliferative activity. Steroids. 2021;166(2):108777. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2020.108777.

6. Brito V., Santos A. O., Almeida P., Silvestre S. Novel 4-azaandrostenes as prostate cancer cell growth inhibitors: synthesis, antiproliferative effects and molecular docking studies. Comptes Rendus Chimie. 2019;22(1):73-83. https://doi.org/S1631074818301838.

7. Huang L. H., Xu H.-D., Yang Z.-Ya., Zheng Y.-F., Liu H.-M. Synthesis and anticancer activity of novel C6-piperazine substituted purine steroid–nucleosides analogues. Steroids. 2014;82(4):1-6. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2013.12.004.

8. Yao Zh., Xu Y., Zhang M., Jiang Sh., Nicklaus M. C., Liao C. Discovery of a novel hybrid from finasteride and epristeride as 5α-reductase inhibitor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011;21(1):475-478. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2010.10.112.

9. Mikhalschuk A. L. On the 95th birthday of Afanasy Andreevich Akhrem. Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2008;44:243-246. https://doi.org/10.1007/s10593-008-0039-z.

10. Mikhal’chuk A. L. The most important publications of A. A. Akhrem on the chemistry of heterocyclic compounds. Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2008;44:247-252. https://doi.org/10.1007/s10593-008-0040-6.

11. Lakhvich F. A., Lis L. G., Akhrem A. A. Total synthesis of 8-аzasteroids. Russian Chemical Reviews. 1984;53(6);582-612. http://dx.doi.org/10.1070/RC1984v053n06ABEH003076.

12. Gulyakevich O. V., Mikhal'chuk A. L. Mechanism for annelation ([2+4] cyclocondensation of schiff bases by β-dicarbonyl and β,β′-tricarbonyl compounds in amphiprotic media (review). Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2008;44:253-262. https://doi.org/10.1007/s10593-008-0041-5.

13. Akhrem A. A., Lakhvich F. A., Pyrko A. N., Lis L. G. Нeterocyclic analogs of steroids. xiii. new synthesis of 8-aza-16-oxasteroids. Russian Journal of Organic Chemistry. 1985;16(18):2565-2570. https://doi.org/10.1002/chin.198518300.

14. Akhrem A. A., Borisevich N. A., Gulyakevich O. V., Mikhal'chuk A. L., Raichyonok T. F., Tikhomirov S. A., et al. Specific fluorescence properties and picosecond transient absorption of 8-azasteroids. Journal of Fluorescence. 1999;9:357-361. https://doi.org/10.1023/A:1020596210145.

15. Rao H. S. P., Senthilkumar S. P. Review on the synthesis of 8-azasteroids. Current Organic Chemistry. 2004;8(15):1521-1528. https://doi.org/10.2174/1385272043369881.

16. Aksenov N. A., Malyuga V. V., Abakarov G. M., Aksenov D. A., Voskressensky L. G., Aksenov A. V. Synthesis of 3,4-dihydroisoquinolines using nitroalkanes in polyphosphoric acid. Russian Chemical Bulletin. 2019;68:1047-1051. https://doi.org/10.1007/s11172-019-2518-z.

17. Shimizu M., Orita H., Hayakawa T., Suzuki K., Takehira K. Oxidation of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines to 3,4-dlhydrolsoqulnollnes with molecular oxygen catalyzed by copper(i1) chloride. Heterocycles. 1995;41(4):773-779. https://doi.org/10.3987/COM-94-6991.

18. Akhrem A. A., Moiseenkov A. M., Krivoruchko V. A., Lakhvich F. A., Poselenov A. I. Approach to synthesis of 8-azasteroids. Russian Chemical Bulletin. 1972;21(9):2078-2083. https://doi.org/1007/BF00854629.

19. Pyrko A. N. Method of preparation of cyclic β-triketones. Zhurnal organicheskoi khimii = Russian Journal of Organic Chemistry. 1991;27(10):1981- 1982. (In Russian).

20. Akhrem A. A., Titov Yu. A. Total steroid synthesis. New York: Plenum Press; 1970. 306 p.

21. Blickenstaff R. T., Ghosh A. C., Wolf G. C. Total synthesis of steroids. New York: Academic Press; 1974. 318 p.

22. Pshenichny V. N., Gulyakevich O. V., Khripach V. A. Interaction of 6,7-dimethoxy-3,4-dihydroxy isoquinoline with enamines 2-acetyl-5,5-dimethyl- 1,3-cyclohexanediones. Proceedings of the Academy of Science of BSSR. Chemical series. 1986;(5):114-116.

23. Gulyakevich O. V., Mikhal'chuk A. L., Khripach V. A. Enamino ketones. Annelation of cyclic Shiff bases with 2(1-aminoethylidene)-1,3-cyclohexanones. Zhurnal organicheskoi khimii = Russian Journal of Organic Chemistry. 1991;27(1):187-188. (In Russian).

24. Borisevich N. A., Raichyonok T. F., Sukhodola G. B., Tolstorozhev V. A., Shashilov A. A. Absorption and fluorescence of 8-azasteroids in the gas phase. Journal of Applied Spectroscopy. 2005;72 (1):49-58. https://doi.org/10.1007/s10812-005-0030-8N.

25. Borisevich N. A., Dubovskii V. L., Mikhal'chuk A. L., Raichenok T. F., Tikhomirov S. A., Tolstorozhev G. B. Photochemical processes in aqueous solutions of immunoactive 8-azasteroid. Journal of Applied Spectroscopy. 2003;70:545-549. https://doi.org/10.1023/a:1026146430668.

26. Bagnich S. A., Gulyakevich O. V., Mikhalchuk A. L. Spectral-luminescent properties of 12- oximino derivatives of 8-Aza-D-Homogona-12,17a- Diones and their concentration dependence. Journal of Fluorescence. 2008;18:277-283. https://doi.org/10.1007/s10895-007-0267-0.