Гемостатические антибактериальные материалы на основе природных полисахаридов и полигексаметиленгуанидин гидрохлорида

Целью проведенного исследования являлось получение новых полифункциональных гемостатических материалов с широким спектром биоцидных свойств путем модификации окисленных полисахаридов (целлюлозы, крахмала) синтетическим линейным поликатионным полигексаметиленгуанидин гидрохлоридом и изучение их гемостатических и антибактериальных свойств. На основе окисленных природных полисахаридов и полигексаметиленгуанидин гидрохлорида получены новые композитные материалы, обладающие гемостатическими свойствами и расширенной антибактериальной активностью. Методом сканирующей электронной микроскопии показано, что размер частиц полученных порошков окисленных полисахаридов и их комплексов с поликатионным полигексаметиленгуанидин гидрохлоридом варьируется от 3×10 до 20×50 мкм. Максимальный гемостатический эффект выявлен для композитного материала на основе окисленного крахмала и полигексаметиленгуанидин гидрохлорида. В экспериментах in vivo для него наблюдается снижение времени свертывания крови в 5 раз, в экспериментах in vitro время остановки кровотечения и масса излившейся крови сокращаются в 1,5 и 3 раза соответственно по сравнению с окисленной целлюлозой. Получены данные об антибактериальных свойствах композитного материала на основе окисленного крахмала и полигексаметиленгуанидин гидрохлорида на штаммах полирезистентных микроорганизмов Escherichia coli и Bacillus cereus. Полученные композитные материалы могут рассматриваться как перспективные полифункциональные гемостатические средства с широким спектром биоцидных свойств для остановки кровотечений, возникающих при травматических повреждениях различных органов в экстремальных ситуациях и во время хирургических операций.

1. Arzhakova O.V., Arzhakov M.S., Badamshina E.R., Bryuzgina E.B., Bryuzgin E.V.1, Bystrova A.V., et al. Polymers for the future // Russian Chemical Reviews. 2022. Vol. 91, no. 12. P. RCR5062. DOI: 10.57634/RCR5062. EDN: YVJCHU.

2. Mognonov D.M., Ayurova O.Zh., Stel’makh S.F., Ochirov O.S., Tkacheva N.I., Morozov S.V. Thermodynamic compatibility of polymer blends // Applied Solid State Chemistry. 2018. Vol. 4. P. 126–143. DOI: 10.18572/2619-0141-2018-4-5-126-143. EDN: AROZWC.

3. Fazal T., Murtaza B.N., Shah M.S., Iqbal S., Rehman M., Jaber F., et al. Recent developments in natural biopolymer based drug delivery systems // RSC Advances. 2023. Vol. 13, no. 33. P. 23087–23121. DOI: 10.1039/D3RA03369D.

4. Tkacheva N.I., Morozov S.V., Grigor’ev I.A., Mognonov D.M., Kolchanov N.A. Modification of cellulose as a promising direction in the design of new materials // Polymer Science, Series B. 2013. Vol. 55, no. 7-8. P. 409–429. DOI: 10.1134/S1560090413070063. EDN: RFMXJD.

5. Zhang Z., Ortiz O., Goyal R., Kohn J. Biodegradable polymers // Handbook of polymer applications in medicine and medical devices / eds K. Modjarrad, S. Ebnesajjad. Willian Andrew Publ., 2014. P. 303–335. DOI: 10.1016/B978-0-323-22805-3.00013-X.

6. Будко Е.В., Черникова Д.А., Ямпольский Л.М., Яцюк В.Я. Местные гемостатические средства и пути их совершенствования // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2019. Т. 27. N 2. С. 274–285. DOI: 10.23888/PAVLOVJ2019272274-285. EDN: SBEXGP.

7. Мигалев Д.А., Сысуев Б.Б., Бркич Г.Э., Евсеева С.Б. Гемостатические и ранозаживляющие средства на основе биоразлагаемых полисахаридов (обзор) // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2024. N 3. С. 97–109. EDN: TTRVHJ.

8. Baranwal J., Barse B., Fais A., Delogu G.L., Kumar A. Biopolymer: a sustainable material for food and medicinal applications // Polymers. 2022. Vol. 14, no. 5. P. 983. DOI: 10.3390/polym14050983.

9. Andreev P.V. Using modified starch in Russian pharmaceutical industry (a review) // Pharmaceutical Chemistry Journal. 2004. Vol. 38, no. 8. P. 447–450. DOI: 10.1023/B:PHAC.0000048909.52734.82. EDN: LIVKMH.

10. Biranje S.S., Sun J., Shi Y., Yu S., Jiao H., Zhang M., et al. Polysaccharide-based hemostats: recent developments, challenges, and future perspectives // Cellulose. 2021. Vol. 28. P. 8899–8937. DOI: 10.1007/s10570-021-04132-x.

11. Fang Y., Guo W., Ni P., Liu H. Recent research advances in polysaccharide-based hemostatic materials: a review // International Journal of Biological Macromolecules. 2024. Vol. 271. P. 132559. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2024.132559.

12. Zhang S., Li J., Chen S., Zhang X., Ma J., He J. Oxidized cellulose-based hemostatic materials // Carbohydrate Polymers. 2020. Vol. 230. P. 115585. DOI: 10.1016/j.carbpol.2019.115585.

13. Таркова А.Р., Чернявский А.М., Григорьев И.А., Морозов С.В., Родионов В.И., Кравченко Н.И. Эффективность различных форм местных гемостатических материалов на основе окисленной целлюлозы в эксперименте // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2015. Т. 174. N 6. С. 56–59. DOI: 10.24884/0042-4625-2015-174-6-56-59. EDN: UYHEQX.

14. Пат. № 2756316, Российская Федерация, МПК A61K 9/14, A61K 31/785, A61K 31/717, A61K 31/718, A61P 7/04. Местное гемостатическое антибактериальное средство, способ его получения и медицинское изделие на его основе / Д.М. Могнонов, С.Н. Лебедева, С.Д. Жамсаранова, С.В. Морозов, В.И. Родионов, О.С. Очиров [и др.]. Заявл. 15.06.2020; опубл. 29.09.2021. Бюл. № 28.

15. Su Y., Niu M., Xu K., Xu C., Yang P., Hu Y., et al. Cationic starch microparticles with integrated antibacterial and hemostatic performance // Science China Technological Sciences. 2024. Vol. 67. P. 3235–3246. DOI: 10.1007/s11431-023-2577-7.

16. Капуцкий Ф.Н., Юркштович Т.Л., Бычковский П.М., Беляев С.А., Адамчик Д.А., Соломевич С.О. Изучение иммобилизации цисплатина карбоксилсодержащими целлюлозами // Вестник БГУ. Серия 2: Химия. Биология. География. 2010. N 1. С. 3–6. EDN: SIFKIP.

17. Пат. № 2665950, Российская Федерация, МПК A61P 7/04, A61P 31/04, A61K 31/7036, A61K 38/04, A61K 47/38, A61K 9/14. Гемостатическое антибактериальное средство, способ его получения, медицинское изделие на основе гемостатического антибактериального средства / Е.И Черняк, А.Р. Таркова, Н.И. Ткачева, В.И. Родионов, Е.В. Карпова, С.В. Морозов [и др.]. Заявл. 02.08.2016; опубл. 05.02.2018. Бюл. № 4.

18. Воинцева И.И., Гембицкий П.А. Полигуанидины – дезинфекционные средства и полифункциональные добавки в композиционные материалы. Москва: ЛКМ-пресс, 2009. 303 с. EDN: QNERHH.

19. Stelmakh S.A., Grigor’eva M.N., Garkusheva N.M., Lebedeva S.N., Ochirov O.S., Mognonov D.M., et al., Studies of new biocidal polyguanidines: antibacterial action and toxicity // Polymer Bulletin. 2021. Vol. 78. P. 1997–2008. DOI: 10.1007/s00289-020-03197-1.

20. Madhappan S., Kim S.H., Huh P., Jung Y.-S., Kim S.-C. Dramatic reduction of toxicity of poly(hexamethylene guanidine) disinfectant by charge neutralization // Environmental Research. 2023. Vol. 231. P. 116172. DOI: 10.1016/j.envres.2023.116172.

21. Лебедева С.Н., Очиров О.С., Стельмах С.А., Григорьева М.Н., Жамсаранова С.Д., Могнонов Д.М. Репаративное действие гидрогеля полигексаметиленгуанидин гидрохлорида // Бюллетень сибирской медицины. 2018. Т. 17. N 1. С. 112–120. DOI: 10.20538/1682-0363-2018-1-112-120. EDN: XNCTNR.

22. Шандала М.Г., Федорова Л.С., Панкратова Г.П., Ефимов К.М., Дитюк А.И., Снежко А.Г. [и др.]. Гигиенические обоснования разработки и применения полигуанидинов как антимикробных профилактических средств инновационного класса // Гигиена и санитария. 2015. Т. 94. N 8. C. 77–81. EDN: VJZDHJ.

23. Пат. № 2519220, Российская Федерация, МПК A61K 31/722, A61K 31/155, A61L 15/22, A61L 26/00, A61P 7/04. Местное гемостатическое средство / В.А. Шафалинов, В.В. Бояринцев, Э.В. Фрончек, А.В. Трофименко, А.А. Иващенко. Заявл. 26.02.2013; опубл. 10.06.2014. Бюл. № 16.

24. Stel’mah S.A., Bazaron L.U., Mognonov D.M. On the mechanism of the hexamethylenediamine and guanidine hydrochloride polycondensation // Russian Journal of Applied Chemistry. 2010. Vol. 83, no. 2. P. 342–344. DOI: 10.1134/S1070427210020308. EDN: LPYXQV.

25. Пат. № 2563279, Российская Федерация, МПК C08B 15/04, C08B 15/02, A61L 15/42, A61P 7/04. Способ получения гемостатического средства на основе окисленной целлюлозы с использованием микроволнового воздействия (варианты) / И.А. Григорьев, С.В. Морозов, Н.И. Ткачева, Н.А. Панкрушина, А.М. Чернявский, А.Р. Таркова. Заявл. 07.08.2014; опубл. 20.09.2015. Бюл. № 26.

26. Целлюлоза окисленная // Фармакопея США: USP 29. Национальный формуляр: NF 24 / пер. с англ. В 2 т. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. Т. 2. 1973 с.

27. Butrim S.M., Bil’dyukevich T.D., Yurkshtovich T.L. Kinetics of starch oxidation in the system nitrogen(IV) oxide tetrachloromethane // Russian Journal of Applied Chemistry. 2001. Vol. 74, no. 12. P. 2106–2110. DOI: 10.1023/A:1015519529240. EDN: XJSTLJ.

28. Межнева В.В., Самсонова Н.И., Плющ М.Г., Костава В.Т. Экспериментальные исследования гемостатической активности жидких кровоостанавливающих средств // Бюллетень Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. 2007. Т. 8. N 2. С. 71–75. EDN: KBDJID.

29. Пат. № 2127428, Российская Федерация, МПК G01N 33/48, G01N 33/49. Способ выявления и сравнительной оценки гемостатической активности кровоостанавливающих матричных препаратов местного действия / Ю.П. Кашперский, Е.Н. Тимин, А.А. Адамян, С.П. Глянцев, В.А. Макаров. Заявл. 08.08.1993; опубл. 10.03.1999.

30. Chen J., Wei D., Gong W., Zheng A., Guan Y. Hydrogen-bond assembly of poly(vinyl alcohol) and polyhexamethylene guanidine for nonleaching and transparent antimicrobial films // ACS Applied Materials & Interfaces. 2018. Vol. 10, no. 43. P. 37535–37543. DOI: 10.1021/acsami.8b14238.

31. Hu Y., Du Y., Yang J., Kennedy J.F., Wang X., Wang L. Synthesis, characterization and antibacterial activity of guanidinylated chitosan // Carbohydrate Polymers. 2007. Vol. 67, no. 1. P. 66–72. DOI: 10.1016/j.carbpol.2006.04.015.